Ali zdravila za HCV povzročajo razrast raka jeter?

Zaradi različnih izledkov in mnenj se kot osrednje vprašanje razprav postavlja vprašanje, ali je za te ljudi potrebno nadaljnje spremljanje zaradi možnosti pojava jetrnoceličnega raka (hepatocelularnega karcinoma ali  HCC). Ob doslej dostopnih ugotovitvah pa stroka še zagovarja stališče, da ostanejo – dokler ne bi pridobili trdnejših dokazov –  smernice obravnave bolnikov nespremenjene.    

Razpravo so najprej razplamenele ugotovitve španske študije, v kateri so avtorji odkrili 28-odstotni delež ponovitve tumorja pri 103 ljudeh z anamnezo jetrnega raka, ki so se zdravili z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili. Raziskovalci so še ugotovili, da se v ponovitvah rakava obolenja kažejo v agresivni obliki: pri 30% bolnikov je ob ponovitvi bolezni rak v naslednjih 6 mesecih napredoval. 

»Naša študija podpira predhodne ugotovitve, da so nepričakovano visoke stopnj ponavljajočega se jeternoceličnega raka, povezane z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili, in da prav ta povezava vpliva, da se rak ponovi v agresivnejši obliki in z napredovanjem tumorja« , je dejala vodja preiskave dr. Maria Reig iz Barcelona Clinic Liver Cancer Group. Podatke španske študije so predstavili na kongresu International Liver Congress v Amsterdamu. Študija je bila sicer objavljena leta 2016 v strokovni publikaciji Journal of Hepatology, v njej pa so raziskovalci še zapisali, da je potrebno visoke deleže ponovitve jetrnega raka pri bolnikih, ki so se nekoč zdravili z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili in tudi zaradi jetrnega raka, preučiti v obširnejši študiji.

In to se je tudi zgodilo, opravljene so bile nove študije, ki so preverjale morebitno povezavo med neposredno delujočim protivirusnim zdravljenjem in ponovnim pojavom hepatocelularnega karcinoma po zdravljenju. Dr. Francesco Negro z universe University of Geneva, ki je tudi član upravnega odbora Evropskega združenja za preučevanje jeter (European Association the Study of the Liver), pravi, da zaenkrat ni potrebe za spremembe veljavnih smernic, da pa ni izključeno, da bo morda potrebno spremeniti spremljanje določenih podskupin bolnikov, ki dosežejo trajni virološki odziv (ang. sustained viralogic response ali SVR). 

Izraelska študija podpira španske ugotovitve

Morebitno povezavo so preučevali tudi Izraelci in jih predstavili na omenjenem kongresu. Njihova študija kaže na povečano tveganje za malignost tumorjev pri bolnikih s hepatitisom C, ki se zdravijo z protivirusnimi zdravili z neposrednim delovanjem. Študija je obsegala 273 bolnikov, okuženih s hepatitisom C, med njimi nekateri z anamnezo jetrnega raka in drugi brez. Trajni virološki odziv je pri 12 tednih doseglo 95 odstotkov bolnikov. Vendar pa se je v naslednjih 15 mesecih pri 14 bolnikih (ali 5% vseh udeležencev) razvila maligna bolezen. Natančneje, zabeležili so šest primerov de novo hepatocelularnega karcinoma, tri primere ponovitve hepatocelularnega karcinoma, štiri primere ekstrahepatičnega raka in primer intrahepatičnega holangiokarcinoma.

»Ko smo opazili učinkovitost protivirusnih zdravil z neposrednim delovanjem, smo opazili tudi nekaj primerov malignih tumorjev,«  je povedal raziskovalec dr. Assaf Issachar iz medicinskega centra Rabin v Petah Tikvi v Izraelu. Čeprav mehanizma povezave, če ta sploh obstaja, raziskovalci ne poznajo, dr. Isachar in njegovi kolegi opozarjajo, da lahko njihova ugotovitev o povečanem tveganju po neposrednem delovanju protivirusnega zdravljenja »podpira teorijo nenadne okvare imunskega sistema, kar omogoča rast obstoječih predkliničnih rakavih klonov« .

ZDA: v središču tudi bolniki, ki čakajo na presaditev jeter

Nasprotno pa retrospektvna študija, ki je vključevala 178 bolnikov z okužbo s hepatitisom C in hepatocelularnega karcinoma, ki so bili kandidati za presaditev jeter, med tistimi, ki so se zdravili s protivirusnimi zdravili, niso povečali tveganja za hepatocelularni karcinom. Raziskava je pokazala, da je bila kumulativna incidenca ponovitve po enem letu nižja pri bolnikih, zdravljenih s protivirusnimi zdravili pred diagnozo hepatocelularnega karcinoma, kot pri kontrolni skupini bolnikov, ki z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili niso bili nikoli zdravljeni.      

Študija centra San Francisco Medical Center pod okriljem University of California je prišla še do enih zanimivih ugotovitev med bolniki z jetrnim rakom, ki so čakali na presaditev jeter. Ko so namreč protivirusna zdravila dajali bolnikom z diagnozo raka na jetrih, se verjetnost ponovitve ni bistveno razlikovala v skupini, ki je prejemala protivirusno zdravilo, in kontrolnih skupinah. To pa kaže na možnost, da bi lahko protivirusna terapija pred postavljeno diagnozo imela zaščiten učinek, pravi dr. Annsa Huang.

»Kadar so neposredno delujoča protivirusna zdravila prejeli bolniki pred diagnozo hepatocelularnega carcinoma, smo zaznali statistično pomembno zmanješanje ponovnega pojava raka«. Dodaja, da pridobljeni rezultati podpirajo uporabo protivirusnega zdravljenja pri bolnikih s hepatocelularnim karcinomom, ki so na čakalni listi za presaditev in so dosegli začetni odziv na lokoregionalno zdravljenje.

Avstralija: brez razlik v primerjavi z uporabo interferona

Sistemski pregled in metaanalize niso pokazali nobene razlike v tveganju za hepatocelularni karcinom pri bolnikih, zdravljenih s protivirusnimi zdravili z neposrednim delovanjem, in tistih, ki so se zdravili z uporabo interferona. To je ugotovilo avstralsko poročilo, ki je nastalo pod okriljem inštituta Kirby Institute pri University of New South Wales in je obsegalo 13.875 ljudi. Zajelo je 26 študij, ki so preučevale pojav hepatocelularnega karcinoma, in 15 študij o ponovnem pojavu bolezni. 

ZDA: ciroza zvišuje tveganje 

Tveganje za hepatocelularni karcinom ni bilo povišano niti v ameriški študiji, ki je zajela 22.500 veteranov, pri katerih ni bilo dokazov o bolezni in so se zdravili z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili. Trajni virološki odziv je doseglo 19.518 bolnikov (86,7%). »Na splošno je bila SVR povezan z znatno manjšim tveganjem za hepatocelularni karcinom,«  je povedala dr. Fasiha Kanwal z Baylor College of Medicine v Houstonu.

Ekipa je želela preučiti dejavnike, povezane s tveganjem hepatocelularnega karcinoma pri tej naraščajoči populaciji bolnikov, je pojasnila raziskovalka. Zato so opravili analizo, ki je bila omejena na bolnike, ki so dosegli trajni virusni odziv.

»V multivariatni analizi se je izkazala ciroza za najpomembnejši dejavnik, povezan z zvišanim tveganjem za hepatocelularni karcinom. Skupno tveganje je bilo sedemkrat večje v primerjavi z bolniki, pri katerih v časi zdravljenja z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili niso imeli znakov ciroze,«  je pojasnila dr. Kanwal. 

»Pri bolnikih, zdravljenih s protivirusnimi zdravili, je SVR povzročil znatno zmanjšanje tveganja hepatocelularnega karcinoma«, je o ugotovitvah povedala dr. Kanwal. »Nismo našli nobenih dokazov, ki bi kazali na to, da protivirusna zdravila z neposrednim delovanjem spodbujajo hepatocelularni karcinoma bodisi med zdravljenjem ali po njem.«