»Cunami« v zdravljenju lokalno napredovalega raka pljuč

V zadnjem desetletju smo sicer bistveno izboljšali tehnike obsevanja, kar omogoča višji odmerek obsevanja na tumor in manjši odmerek na zdrava tkiva in posledično boljšo lokalno kontrolo, vendar pa pozneje veliko bolnikov razvije zasevke drugje v telesu. Tako je v tem stadiju bolezni petletno preživetje bolnikov le okoli 20–25 odstotkov, zato smo nestrpno pričakovali nove možnosti zdravljenja. Stroka si je edina – gre za prebojne izsledke v zdravljenju lokalno napredovalega NDRP.

Kako poteka danes zdravljenje raka pljuč pri različnih stadijih?

»Le 20 odstotkov vseh bolnikov z NDRP ima ob diagnozi zamejeno bolezen in je mogoče operativno zdravljenje. Pri lokalno napredovalem raku pljuč, pri katerem bolniki nimajo zasevkov in je bolezen razširjena samo na pljuča in priležne bezgavke oz. prsni koš, je osnovno zdravljenje kombinacija kemoterapije in obsevanja. Žal ima več kot polovica bolnikov razširjeno bolezen, ki ni ozdravljiva. Te bolnike zdravimo s sistemsko terapijo, z radioterapijo za preprečevanje lokalnih zapletov in/ali s paliativnimi ukrepi, ki izboljšajo kakovost življenja. Od sistemske terapije imamo na voljo kemoterapijo, zadnja leta še tarčno terapijo in imunoterapijo. Tarčna terapija je primerna za bolnike, ki imajo na tumorskih celicah tarčo. Takšnih je okoli 20–25 odstotkov. Najpogostejša tarča je EGFR-mutacija, druge so redkejše. Zdravljenje s tarčno terapijo je usmerjeno in zato uspešnejše, preživetje teh bolnikov pa se je podvojilo v primerjavi s kemoterapijo. Imunotrapija je nov način zdravljenja, na katerega odgovori okoli 20 odstotkov bolnikov z metastatskim NDRP, in pri tistih, ki odgovorijo, opažamo dolgotrajna preživetja. Bistveno je, da pravega bolnika zdravimo s pravim zdravilom; gre za t. i. personalizirano zdravljenje.«

Dr. Martina Vrankar. Fotografija: osebni arhiv

Kaj se dogaja v organizmu pri imunoterapiji – kako z zdravilom spodbudimo človekov imunski sistem? Lahko orišete proces na celični ravni?

»Zdrav organizem prepoznava tuje celice, tudi tumorske kot telesu tuje in jih odstrani. Če imunski sistem dobro deluje, lahko tumorske celice sproti uničuje. Pri nastajanju tumorjev pa so tumorske celice našle več mehanizmov in se spremenijo do te mere, da za organizem niso več tujek – našle so način, kako se izmakniti imunskemu sistemu. Za pljučnega raka se je izkazala kot pomembna signalna pot oz. PD-1/PD-L1. Imunoterapija, ki deluje na tej signalni poti, imenujemo jih inhibitorji kontrolnih točk (stikal), se veže na PD-1 ali PD-L1. S tem pomaga imunskim celicam ponovno prepoznati tumorsko celico kot tujek, s čimer se sproži uničevanje tumorskih celic. S temi zdravili se aktivira imunski sistem, vendar žal ne pri vseh bolnikih in za zdaj pravega markerja, s katerim bi napovedali učinkovitost imunoterapije, še nimamo.«

Ali se podoben proces lahko zgodi tudi po obsevanju? V mislih imam fenomen abskopalnega učinka pri radioterapiji, ko se po obsevanju enega tumorja pojavi izginotje tudi drugih.

»Obsevanje je tradicionalno priznan način lokalnega zdravljenja raka. Že zgodaj so opazili, da včasih po obsevanju enega tumorja pride do zmanjšanja drugih tumorjev po telesu, ki niso bili obsevani. To imenujemo abskopalni učinek. Kar nekaj raziskav potrjuje teorijo, da radioterapija spodbuja sproščanje tumorskih antigenov in s tem aktivira imunski odziv. Radioterapija tako ni le lokalno zdravljenje, ampak ima tudi sistemski učinek, saj aktivirane imunske celice potujejo v neobsevana področja in izzovejo uničenje tumorskih celic zunaj obsevanih področij. V praksi smo to redko opažali ali sploh ne, saj se tumorske celice izmikajo imunskemu sistemu na različne načine, kot smo že omenili. Nedavne raziskave pa so pokazale, da radioterapija podpre delovanje imunoterapije in se učinek kombinacije obeh lahko potencira, zato lahko abskopalni učinek pričakujemo pogosteje. Pri katerih bolnikih in v kakšnem sosledju zdravljenja bi ta učinek lahko pričakovali, pa še ni jasno.«

Kakšne so bile možnosti zdravljenja lokalno napredovalega raka pljuč do pred kratkim?

»Bolniki z lokalno napredovalim NDRP so zelo neenotna skupina bolnikov in jih je med vsemi okoli 30 odstotkov. To so bolniki, ki nimajo zasevkov drugje v telesu, imajo pa tako razširjen tumor in bezgavke v prsnem košu, da pri njih operacija ni mogoča. Z intenzivnim zdravljenjem, ki vključuje obsevanje in kemoterapijo, imajo ti bolniki tudi možnost ozdravitve, vendar je – kot sem že omenila – 5-letno preživetje le od 20- do 25-odstotno. Bolnike obsevamo zaporedoma v 30 frakcijah, kar pomeni 6 tednov obsevanja. Med obsevanjem bolniki prejmejo še kemoterapijo. Za nekatere bolnike je to zdravljenje preveč naporno, zato jih zdravimo z zaporedno kemoterapijo in obsevanjem, včasih pa jih zdravimo le z obsevanjem. Cilj radikalnega obsevanja je visok skupni odmerek na tumor in čim nižji odmerek na zdrava tkiva, s čimer preprečimo resne neželene učinke. V zadnjih letih smo z novimi tehnikami izboljšali natančnost in preciznost obsevanja ter s tem izboljšali lokalno kontrolo bolezni. V veliko primerih pa bolezen pozneje napreduje z zasevki v drugih organih. V zadnjem desetletju so bile opravljene številne raziskave zdravljenja z novimi zdravili v kombinaciji z obsevanjem, vendar rezultati niso pokazali nobenega napredka v izboljšanju učinkovitosti zdravljenja, 5-letno preživetje pa je bilo 20–25 %.«

Pomembni so podatki iz zdaj že prelomne raziskave PACIFIC, ki je raziskovala zdravljenje lokalno napredovalega pljučnega raka pri več kot 700 bolnikih v 236 središčih 26 držav. Kakšni pa so izsledki glede časa brez napredovanja bolezni in preživetja, odgovora na zdravljenje ter glede nastanka novih lezij? Lahko, prosim, širše orišete raziskavo in njen pomen na zdravljenje raka pljuč?

»Gre za prelomno študijo na področju zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega NDRP, v katero so bili vključeni bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni standardno s kemoterapijo in z obsevanjem. Bolnike, ki niso imeli napredovanja bolezni po standardnem zdravljenju, so po 1–42 dnevih naključno razvrstili v skupino zdravljenih z imunoterapijo z durvalumabom ali s placebom. V skupini zdravljenih z zdravilom durvalumab so imeli bolniki trikrat daljši čas brez napredovanja bolezni v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. V skupini, ki je prejemala darvulumab, je bilo pomembno več odgovorov na zdravljenje, manjše pa je bilo število novonastalih lezij in pojava možganskih metastaz. Rezultate o preživetju še čakamo, nedvomno pa omenjeni rezultati odpirajo novo poglavje v zdravljenju lokalno napredovalega NDRP.

Izkušnje zdravljenja z novim zdravilom durvalumab imamo tudi na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, na katerem bolnike zdravimo v okviru programa sočutne uporabe in smo med prvimi v Evropi, ki nam je omogočen dostop do zdravila. V ZDA je zdravilo že registrirano, v EU pa je v postopku registracije, tako da je trenutno na voljo le bolnikom v omenjenem programu. Nestrpno pričakujemo tudi rezultate nekaterih drugih študij, ki raziskujejo zdravljenje z imunoterapijo v kombinaciji z obsevanjem.«