Prelomni pristop v zdravljenju z imunoterapijo tudi pri nas

Prelomni pristop v zdravljenju z imunoterapijo tudi pri nas

18.5.2016, 00:00 Sanja V. Švajger Kako zdravimo
Kožne bolezni nastanejo tako zaradi zunanjih kot tudi notranjih dejavnikov. V nekaterih primerih so posledica lažjih, v določenih primerih pa težjih bolezni. 

Med take zagotovo sodijo rakava obolenja, za katera so značilne tipične kožne spremembe. Ne glede na številna opozorila in ozaveščanje v medijih število pacientov z melanomom, najhujšo obliko kožnega raka, še vedno narašča. Melanom tako ostaja eden najnevarnejših rakov, ki je ponekod dobil že epidemiološke razsežnosti. V Sloveniji zaznavamo sorazmerno visoko incidenco, več kot 500 bolnikov letno, njihovo število pa se povečuje na vsakih 6–10 let. Živih bolnikov z melanomom je med 4.000 in 5.000 (leta 2011 jih je bilo 4.598).


Predstavljamo težko pričakovano novost v zdravljenju napredovalega melanoma, ki se ga ne da odstraniti z operacijo, in sicer je to možnost zdravljenja z imuno-terapevtskim zdravilom pembrolizumab. Na internističnem oddelku Onkološkega inštituta v Ljubljani so bolnike z omenjenim zdravilom v okviru programov sočutne rabe  zdravili že lani, od sredine januarja letos pa je zdravilo tudi ravzrščeno na listo zdravil, ki jih krije zdravstvena zavarovalnica, tako da je le to dostopno vsem, ki ga potrebujejo.

Beseda imunoterapija je zelo širok pojem: zajema vse od nespecifičnih imunostimulansov do vseh sodobnih imunoterapij. 

Podatki od sredine marca kažejo, da se pri  nas zdravi 14 bolnikov, njihovo stanje je dobro, vsi so še živi, tudi tisti, ki so začeli zdravilo prejemati med prvimi, je orisala stanje na področju zdravljenja z novim imunoterapevtskim zdravilom izr. prof. dr. Janja Ocvirk, vodja internistike na OI.

Govorimo o prebojnem zdravljenju z imunoterapijo

Nova skupina zdravil, imunoterapevtiki, deluje na raka preko t.i. imunskih stikal, pojasni sogovornica. Za kaj gre: imunski sistem pri raku je zavrt – rak ga namreč zaobide na več različnih stopnjah. Kaže se v tem, da ne prezentira antigenov, lahko se mimikrira, sistem pa zavira tudi preko posebnih imunskih stikal v nadzornih točkah. Pri zdravljenju raka zato poskušamo z različnimi načini vzpodbuditi imunski sistem. Na imunska stikala lahko nekaj obesimo in tako onemogočimo inhibitorne povezave. Prvo učinkovito zdravilo, ki deluje na ta način je ipilimumab. Lahko pa na druga stikala vežemo anti PD-1 snovi in tako vzpodbujamo imunski sistem. 


V Sloveniji sta registrirani dve PD-1 zdravili: pembrolizumab in nivolumab. Pembrolizumab je že na voljo za zdravljenje, in sicer, od sredine januarja ga lahko uporabljamo v skladu s smernicami za zdravljenje bolnika z napredovalim melanomom, pojasni prof. Ocvirk. 

»Dosedanja terapija za tiste, ki nimajo  mutacije gena BRAF, je bila slabo učinkovita, pa tudi sicer je bil ipilimumab (CTL zaviralec za bolnike z BRAF mutacijo) pri nas vedno na voljo šele v drugi liniji zdravljenja. Omenjeno zdravilo sicer marsikje v svetu uporabljajo v prvi liniji skupaj z dakarbazinom, a neposredna primerjava je pokazala, da je pembrolizumab veliko bolj učinkovit. Gre za razliko v času do napredovanja bolezni in celokupnem preživetju, kar je jasno pokazala raziskava KEYNOTE 006.

Za bolnike je bolje, da prejemajo pembrolizumab, saj so raziskave nedvoumno potrdile, da je bolj učinkovito od ipilimumaba in bolj učinkovito od kemoterapije, spremlja pa ga tudi manj neželenih učinkov.«, razloži najnovejše izsledke v zdravljenju melanoma vodja internistike na OI Ljubljana, izr. prof. dr. Janja Ocvirk.

»Izkušnje so zelo dobre, razlika je očitna v primerjavi s prejšnjimi zdravljenji, ki smo jih imeli na voljo, in vsi bolniki so živi kljub temu, da govorimo o bolezni s kratko napovedno dobo preživetja. Sploh za tiste, ki niso baraf mutirani in takih je polovica. Pri njih smo do nedavnega uporabljali kemoterapijo, ki ni bila učinkovita in je bolezen hitro napredovala.«, pojasni sogovornica.


Kaj je mikrosatelitna nestabilnost

Rak se pojavi, kadar pride do neke mutacije: nekateri verjamejo, da morajo biti vsaj tri mutacije, da se razvije rakasta rašča.

Vemo, da imamo skupine z večjim tveganjem: to so bolniki z Lynchevim sindromom, s familiarno polipozno obliko in familiarno neporipozno obliko. Vemo, da imajo ti ljudje več mutacij in da te mutacije ne pripeljejo le do raka na črevesu, ampak tudi več drugih sklopov raka. To imenujemo dedni rak, ker je tega več in se deduje.

Imamo skupino, ki ima številne mutacije. To pomeni, da ima tak tumor več sprememb v svojem genskem materialu DNA, kjer se nukleotidi zamenjajo, kjer se zapis ene beljakovine zamenja z drugim, itd. Mutacije so spremembe v genskem materialu, kjer imamo tudi v zaporedju nukleoidov zamenjavo enega z drugim, in ko se en par napačno prepiše, se ta nadomesti z drugim. To je mikrosatelitna nestabilnost: večkrat potem in povečano število tega. Skratka, genski material ni stabilen, napačno se prepisuje, veliko je teh preskokov in veliko je pomnožitev teh genov. S tem imate tudi več nepravilnih proteinov in tak tumor je bolj imunogen. Zato pravimo, da so tisti bolniki, ki izločajo tega več, bolj imunogeni in imunoterapevtik bi pri njih lahko bolje deloval.


Enkratna stimulacija imunskega sistema

Imunoterapija deluje dejansko drugače kot tarčna terapija ali kemoterapija. Zanimiv je primer bolnika, ki je dobil v okviru programa le eno aplikacijo pembrolizumaba. Zaradi neželenih učinkov je bilo zdravljenje takrat prekinjeno, kasneje pa ni bilo začeto na novo. Mineva poldrugo leto od prve in edine aplikacije, pacient pa je, brez dodatnega zdravljenja, še vedno živ. To ni edini opisani primer. Takih je v praksi več, kar kaže, da imunoterapija resnično spreminja naš pogled na zdravljenje melanoma, pojasni dr. Ocvirk.

Imunoterapija in zdravljenje drugih vrst rakov

Rake razvrščamo po stopnji imunogenosti. Pri tistih, ki so močno imunogeni, naj bi imunoterapija najbolj učinkovala. Ob melanomu, raku pljuč, uroloških in ginekoloških rakih, raku požiralnika in želodca, raku trebušne slinavke je tak tudi rak debelega črevesa in danke. Pri slednjem ločimo dve obliki: tisto, pri kateri je močno izražena mikrosatelitna nestabilnost, ki s seboj prinaša številne mutacije in pri katerem so imunoterapevtiki bolj učinkoviti. Imunoterapija pa se bo zagotovo uveljavila tudi pri številnih drugih rakih. 

Dodatna leta preživetja

In kakšni so podatki o preživetju bolnikov, ki so zdravljeni s pembrolizumabom? Dr. Ocvirk pove, da imamo v Sloveniji izkušnje z zdravilom 17 mesecev in da so rezultati dobri. V tujini je veliko bolnikov, ki so v programu že drugo, pa tudi tretje leto in nekateri so že v popolnih remisijah, kar je izreden dosežek, saj je ocenjeni petletni delež preživetja pri napredovalem metastatskem melanomu zelo nizek - od 15 do 20 odstotkov (petina bolnikov, pri katerih se odkrije melanom v IV. stadiju ima pred sabo še pet let življenja).

Raziskave še niso čisto zaključene, tudi kohorte so bile različne. Vemo, da pri nekaterih zdravljenje ni učinkovito, po drugi strani pa imamo eno četrtino bolnikov, ki dosežejo ali remisijo ali kompletno remisijo in gredo v podaljšana preživetja brez ponovitev bolezni. Ali bo to dolgotrajno, ali bo to res pri vseh (zazdravitve, ozdravitve), je prezgodaj reči, ker od začetka kliničnih testiranj še ni minilo toliko časa, da bi imeli pet in desetletna preživetja. Na to bo treba počakati. Ocenjuje se, da bo od 20 do 30 odstotkov tistih, ki bodo imeli res dolgotrajno učinkovitost teh zdravil, na vprašanje o pričakovanih odstotkih remisij odgovori dr. Ocvirk.




Foto izr. prof. dr. Janje Ocvirk: Sanjin Švajger

Foto: Bigstock

Spletno mesto uporablja piškotke, da lahko razločujemo med obiskovalci in izboljšujemo delovanje strani. Z uporabo strani soglašate z uporabo piškotkov.