Kronične in napredujoče bolezni ter redke bolezni z omejenimi možnostmi zdravljenja za bolnike in svojce predstavljajo nepredstavljivo breme. Dolgoletne naporne terapije jih izčrpajo in vodijo v duševne stiske, bolezen pa jih pogosto oropa za stvari, ki se zdravim zdijo samoumevne: službo, druženje, neodvisnost od pomoči drugih, ukvarjanje s hobiji.
O tem, zakaj so celične in genske terapije revolucionarne ter kakšno vrednost prinašajo bolnikom, njihovim skrbnikom, zdravstvenim sistemom ter širši družbi, so na izobraževalnem posvetu konec septembra lani spregovorili Krzysztof Nojszewski, direktor Novartisove Farmacevtike v Sloveniji, dr. Tadej Čepeljnik, vodja Kontrole kakovosti – velike molekule v Novartisovem Globalnem operativnem centru Slovenija, izr. prof. dr. Damjan Osredkar, predstojnik KO za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana, ter dr. David Gosar, klinični psiholog na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana.
Krzysztof Nojszewski, direktor Novartisove Farmacevtike v Sloveniji. Foto: Osebni arhiv
Številne koristi za bolnike, svojce in družbo
Kronične in napredujoče bolezni ter redke bolezni z omejenimi možnostmi zdravljenja za bolnike in svojce predstavljajo nepredstavljivo breme. Dolgoletne naporne terapije jih izčrpajo in vodijo v duševne stiske, bolezen pa jih pogosto oropa za stvari, ki se zdravim zdijo samoumevne: službo, druženje, neodvisnost od pomoči drugih, ukvarjanje s hobiji.
Dr. Tadej Čepeljnik, vodja Kontrole kakovosti – velike molekule v Novartisovem Globalnem operativnem centru Slovenija. Foto: Osebni arhiv
Dr. David Gosar je izpostavil, da so pridružene težave psihološke narave pri teh boleznih zelo pogoste: »Vsaka genetska bolezen ima svoje značilnosti, ki pomembno sooblikujejo življenja bolnikov in njihovih družin. Psihološki učinek na bolnika in njihove družine se spreminja s potekom bolezni. Sprva je lahko majhen, ko pa otrok raste, se to stanje pogosto pomembno spremeni.« Celične in genske terapije vplivajo prav na vsak segment omenjenega. Lahko namreč spremenijo življenje bolnikom, ki lahko po prejemu genskega zdravila ne potrebujejo več kroničnega in neprekinjenega zdravljenja ali pa sploh nobenega zdravljenja več.
Celična terapija proti genski terapiji
Krzysztof Nojszewski je izpostavil tri napredne platforme, na katere se trenutno osredotočajo v Novartisu pri razvoju prebojnih terapij: viruse kot nosilce genov, celično terapijo CAR-T in tehnologijo CRISPR. Tako celična kot genska terapija sta namenjeni zdravljenju, preprečevanju ali potencialni ozdravitvi bolezni ter lahko odpravita vzrok genetskih in drugih bolezni. »Pri celični terapiji gre za zdravljenje bolezni z uporabo celic za izvajanje terapije. Celice gojimo in spremenimo zunaj telesa, potem pa jih vnesemo v bolnika. Pri genski terapiji zdravljenje poteka z nadomeščanjem, inaktiviranjem ali vnosom genov v celice,« je razlike med obema pojasnil Nojszewski.
Genska terapija je odobrena od leta 1972, prvi zdravljeni bolnik v ZDA pa je bil štiriletni otrok z imunsko pomanjkljivostjo. Po svetu poteka ali je že zaključenih 2600 kliničnih preizkušanj genskih terapij za različne bolezni.
Pri genskih boleznih se napake pojavijo v funkcionalnih genih, ki nosijo navodila za izdelavo beljakovin – velikih kompleksnih molekul, sestavljenih iz aminokislin. Beljakovine so ključne za delovanje vseh tkiv in organov. Osnovna premisa genske terapije je nadomestiti manjkajoči ali okvarjeni gen v celičnem jedru z novim, delujočim, je pojasnil dr. Tadej Čepeljnik. Poudaril je, da »za razliko od klasičnih oblik zdravljenja, ki zahtevajo dolgotrajno terapijo, lahko celične in genske terapije v marsikaterem primeru vodijo v popolno ozdravitev po enem samem odmerku, saj naslavljajo sam vzrok bolezni. Predstavljajo novo upanje za bolnike s Parkinsonovo boleznijo, cistično fibrozo, Rettovim sindromom, hemofilijo, spinalno mišično atrofijo in Duchennovo mišično atrofijo.«
Kako delujoči gen spraviti na pravo mesto
Proizvodnja genskega zdravila je izjemno tehnično zahtevna ter procesno zapletena, gre za prebojne znanstvene dosežke. V Novartisu so razvili ponovljiv proizvodni postopek za zdravila, namenjena zdravljenju redkih genetskih motenj. Traja približno 30 dni, ob tem da sistemi delujejo 24 ur na dan, 7 dni v tednu. Gen zapakirajo v nosilce, tako imenovane vektorje. Ko vstopijo v celico, se v njej razgradijo ter sprostijo gen. Ta se vključi v celično jedro ter posreduje informacijo celici, ki potem poskrbi za sintezo manjkajoče beljakovine. Zdravilo lahko neposredno vnesemo v telo in samo najde mesto delovanja, ali pa odvzete celice ustrezno spremenimo zunaj telesa, ki jih nato vrnemo bolniku, razloži dr. Čepeljnik. Kot nosilce (vektorje) tretjina genskih terapij uporablja adenoasociirane viruse tipa 9 (AAV-9), ki so za človeka neškodljivi in ne povzročajo okužbe. Imajo pa še eno prednost, posebej pomembno za indikacije, ki zajemajo centralni živčni sistem (na primer SMA): sposobni so prehajati skozi krvno možgansko bariero in delovati na nevrone v možganih, je v nadaljevanju razložil Čepeljnik.
Celične in genske terapije prinašajo novo upanje milijonom bolnikov z boleznimi, ki so posledica genske mutacije. Lahko odpravijo osnovni vzrok bolezni, namesto da zgolj zdravijo simptome. Zdravljenje je prilagojeno vsakemu posameznemu bolniku, nekatere izmed teh terapij so zasnovane na podlagi njegovih celic in genov.
Spinalna mišična distrofija (SMA)
SMA je redka in uničujoča genska živčno-mišična bolezen, ki vodi do progresivne mišične oslabelosti in ohromelosti. Nastane zaradi odsotnosti gena SMN1, kar povzroči hitro in nepovratno izgubo motoričnih nevronov. Slednji so odgovorni za vse mišične funkcije, kot so dihanje, požiranje, samostojno sedenje, hoja itn.
Temi, kako so genska zdravila spremenila zdravljenje SMA ter izjemno težke zgodbe bolnikov in njihovih družin spremenile v neizmerno bolj optimistične, se je posvetil izr. prof. dr. Damjan Osredkar. »Zelo pomembno je, da javno govorimo o redkih boleznih. Čeprav v povprečju prizadenejo le 1 od 10.000 živorojenih otrok, pa je teh bolezni številčno zelo veliko,« je uvodoma izpostavil. Ko podatke seštejemo, pridemo do skoraj neverjetnega dejstva: v Sloveniji živi več kot 120.000 ljudi z redkimi boleznimi, ki so posledica genske mutacije. »Do nedavnega smo te bolezni, ki so pogosto smrtne in prinašajo ogromno težav, lahko zdravili samo simptomatsko. Danes so na voljo zdravila, ki jih lahko v celoti zavrejo,« je povedal Osredkar, in nadaljeval: »Če tako bolezen odkrijemo dovolj zgodaj, ko bolnik še ne razvije bolezenskih znakov, lahko potek spremenimo celo do te mere, da se bolniki razvijajo enako kot povsem zdravi otroci. Upam, da bomo v prihodnosti za redke bolezni presejali vse novorojenčke.«
Zdravljenje SMA
Za bolnike s SMA je značilno,da so njihove miselne funkcije povsem nedotaknjene in se v celoti zavedajo dogajanja okoli sebe. Zato je zanje bolezen še toliko bolj travmatična. »Beljakovina, ki jo proizvaja gen SM1, ščiti motorične nevrone (celice), ki povezujejo hrbtenjačo z mišicami ter signale iz možganov prevajajo do mišic in jim omogočajo gibanje. Ker pri bolnikih s SMA te beljakovine manjka, motorični nevroni propadajo. Na srečo pa imamo v telesu več kopij tega gena. Gre za gen SM2, ki ga z zdravili lahko spodbudimo, da proizvaja potrebno beljakovino v skoraj normalnih količinah.
Druga možnost je, da z gensko terapijo nadomestimo manjkajoči (okvarjeni) gen,« je pojasnil Osredkar. Kaj pa to pomeni v praksi? Katera najsodobnejša zdravila so na razpolago in kako dostopna so pri nas? »Nursinesen je bilo prvo zdravilo, ki je omogočilo zdravljenje SMA (in ne zgolj blaženje simptomov). Gre za zdravilo, ki vpliva na to, kako se gen SMN2 izraža. Prvih pet pacientov pri nas smo zdravili po principu sočutne rabe, zdaj je odobreno za vse paciente, tako otroke kot odrasle. Izkazalo se je celo, da vpliva na propadajoče nevrone do te mere, da se slednji regenerirajo in bolniki pridobijo v razvoju. Vsake štiri mesece se ga aplicira v tekočino, ki obdaja hrbtenjačo in možgane. Drugo zdravilo, ki je na razpolago za zdravljenje SMA, je zolgensma. Gre za zdravilo, pri katerem se okvarjeni (manjkajoči) gen SMN1 nadomesti z delujočo kopijo le-tega. Tudi njega se injicira intravensko, bolniki pa ne smejo biti težji od 15 kilogramov. Prihaja novo zdravilo, ki tudi spreminja izražanje genov, njegova velika prednost pa je, da se ga zaužije. Po protokolu sočutne rabe ga bomo kmalu začeli uporabljati tudi pri nas,« je pojasnil Osredkar.
Prof. dr. Damjan Osredkar, nevrolog: »Zelo pomembno je, da javno govorimo o redkih boleznih. Čeprav v povprečju prizadenejo le 1 od 10.000 živorojenih otrok, pa je teh bolezni številčno zelo veliko. Ko podatke seštejemo, pridemo do skoraj neverjetnega dejstva: v Sloveniji živi več kot 120.000 ljudi z redkimi boleznimi, ki so posledica genske mutacije.«
Terapije, ki prinašajo velik prihranek
Iz vsega povedanega je jasno, da celične in genske terapije narekujejo tudi drugačne modele financiranja zdravljenja. Nujno je sodelovanje vseh deležnikov in reorganizacija sistemov. »Zdravstveni sistemi še niso zasnovani za terapije, ki po enem samem odmerku učinkujejo do konca življenja. Slednje se zdijo na prvi pogled drage, vendar na dolgi rok prinašajo prihranke,« je izpostavil Nojszewski. Vrednotenje na podlagi vrednosti za bolnika v kombinaciji z novimi modeli financiranja se zdi pravi model. Omogoča postavljanje optimalne cene za zdravljenje s celičnimi in genskimi terapijami. Osnovna ideja je količinsko opredeliti potencialne koristi, ki jih bo zdravilo prineslo bolnikom, zdravstvenemu sistemu in družbi, ter na podlagi tega določiti ceno zdravljenja. Pri tem je treba upoštevati številne dejavnike: bolniki živijo dlje, izboljša se kakovost njihovega življenja in življenja njihovih družin, potrebujejo manj medicinskih posegov in obravnav, lahko se vrnejo v šolo ali na delo.
