V članku so predstavili pregled literature o epigenetski toksičnosti kemičnih motilcev endokrinega sistema in njihovem učinku na delovanje jajčnikov. Izpostavljenost le teh je namreč povezana s številnimi motnjami in boleznimi reproduktivnega sistema, opisanih pa je več različnih mehanizmov preko katerih lahko te učinkovine motijo delovanje organizma.
Kemičnim motilcem smo na široko izpostavljeni
Podatki razkrivajo, da se KMES nalagajo v okolju in so sestavina industrijskih odpadkov, onesnažene vode in ostankov pesticidov, prisotni pa so tudi v farmacevtskih proizvodih, izdelkih za osebno nego in kozmetiki ter antiseptičnih pripravkih. Nevarni so tudi kot sestavina plastike, notranjih plasti pločevink za hrano in pijačo, najdemo pa jih tudi v vodovodnih napeljavah in nekaterih vrstah zobnih zalivk. Nekateri KMES (t.i. parabeni) se široko uporabljajo kot antimikrobni konzervansi v procesirani hrani, med naravne KMES pa štejemo fitoestrogene, ki so prisotni v soji, lucerni in detelji, podobno pa delujejo tudi težke kovine, kot so svinec, živo srebro in kadmij.
Kaj kažejo raziskave pri glodalcih in podatki v človeški populaciji?
Izpostavljenost KMES povzroča tipične okvare na jajčnikih, s porušeno hormonsko cikličnostjo in visokimi ravni testosterona, oboje pa je morfološko povezano z atretičnimi folikli in odsotnostjo rumenih telesc, ki so kazalnik ovulacij. Raziskave na glodalcih so v vezivnem tkivu jajčnikov razkrile tudi vakuole z lipidnimi kapljicami, ki so posledica motene steroidogeneze in hemoragične ciste, ki naj bi bile posledica neposrednega učinka KMES (npr. dietilstilbestrola). Sicer pa obremenjenost s KMES zmanjša stopnjo zanositve z zmanjšano kakovostjo jajčnih celic in prisotnostjo foliklov z več jajčnimi celicami (angl. multiple-oocyte follicles, MOF), ki so kazalnik skrajšanega reproduktivnega obdobja.
Pregled dosedanjih opazovanj pri človeku razkriva, da na delovanje jajčnikov v odraslem organizmu v veliki meri vpliva prenatalna izpostavljenost KMES. Mehanizmi delovanja, ki so jih doslej proučevali na živalskih modelih, razkrivajo tudi mehanizme pri človeku in so najverjetneje posledica vezave KMES na hormonski receptor, zaradi česar pride do zaviranja fiziološkega delovanja hormona in pojava značilnih histoloških sprememb na jajčnikih. Te se lahko se izražajo v obliki pojava foliklov z več jajčnimi celicami kot kazalnikom motenega delovanja jajčnikov in z antagonističnim vplivom na estrogenske receptorje, ki spremeni raven hormonske sinteze in povzroči zastoj v zorenju jajčnih foliklov.
Ob klasičnih tudi epigenetski mehanizmi
Dejstvo, da lahko določene KMES povzročajo zdravstvene motnje tudi v majhnih odmerkih, navaja na verjetnost, da te snovi delujejo tudi preko drugih mehanizmov, predvsem epigenetskih. Bisfenol A deluje recimo že pri odmerku 100 µg/kg/dan, kar – ob podatku, da ima kar 1000-10.000-krat manjšo afiniteto do estrogenskih receptorjev, kot naravni hormon estradiol – zmanjšuje verjetnost njegovega delovanja po klasičnih poti. Glede na to, da epigenetski mehanizmi delujejo preko genomskega reprogramiranja oziroma spremembe v epigenetskih oznakah, ki se zgodijo v dveh različnih obdobjih reproduktivnega življenja; po oploditvi jajčne celice (embriogeneza) in med razvojem primordialnih jajčnih foliklov (gametogeneza oz. pri ženskem plodu oogeneza), gre za obdobja, ko je izpostavljenost KMES najbolj tvegana. V obeh obdobjih se namreč obstoječe zaščitne epigenetske oznake odstranijo, s čimer se genetski material izpostavi aktiviranju mobilnih genetskih elementov. Izpostavljenost KMES lahko v jajčniku torej spremeni epigenetske mehanizme, kar vodi v spremenjeno izražanje genov in pojav različnih reproduktivnih motenj in tudi raka. Med tri glavne epigenetske mehanizme uvrščamo metilacijo DNK, postranslacijsko modifikacijo repov histonskih proteinov in delovanje nekodirajočih RNK, o povezavi med izpostavljenostjo KMES in pojavom ginekoloških vrst raka in rakom dojk pa so poročali v številnih raziskavah. KMES receptorski kompleksi lahko na gensko izraznost vplivajo s hipermetilacijo oziroma hipometilacijo promotorske regije različnih genov, vplivajo na njihovo izraznost, raziskave pri podganah pa so pokazale, da je njihova intrauterina izpostavljenost KMES (metoksiklor) povezana s kasnejšim pojavom raka jajčnika. Ta je posledica epigenetskega utišanja gena za estrogenski receptor beta (ER-beta) in povečanja aktivnosti gena za DNK metiltransferazo (DNTM). Podobne raziskave kažejo tudi, da lahko izpostavljenost KMES povzroča tudi znižane ravni Anti-Müllerjevega hormona (AMH), ki vpliva na diferenciacijo in razvoj reproduktivnega sistema in je občutljiv označevalec staranja jajčnikov.
Glede tveganja je nejasnosti še veliko
Ljudje smo v življenju izpostavljeni različnim in številnim KMES, raziskovalci zato predpostavljajo, da lahko dolgotrajna izpostavljenost povzroči številne epigenetske spremembe, ki se kopičijo postanejo simptomatske šele ob dodatnem stresnem dejavniku. Vse več podatkov zagovarja teorijo, da je večja ranljivosti organizma povezana že s prenatalno izpostavljenostjo KMES, kritičen čas izpostavljenosti za nastanek epigenetskih transgeneracijskih sprememb pa je obdobje diferenciacije spola gonad, ki je pri ljudeh med 6–18 tedni nosečnosti. Nosečnice v prvi polovici nosečnosti so tako najverjetneje najbolj občutljiiva populacija za okoljsko povzročene epigenetske transgeneracijske spremembe. Kljub številnim raziskavam, ki ugotavljajo spremenjeni epigenom novorojenčka ob prenatalni izpostavljenosti KMES, pa je še malo znanega o dolgotrajnih vplivih prenatalne in dolgotrajne postnatalne izpostavljenosti KMES v nizkih odmerkih na delovanje jajčnika v odrasli dobi ter na celostno reproduktivno zdravje. Številne študije pri odrasli populaciji povezujejo izpostavljenost KMES z motnjami reproduktivnega zdravja, vendar zaenkrat še ni dovolj podatkov o vzročnih epigenetskih spremembah, prav tako se postavlja tudi vprašanje o količini izpostavljenosti, ki povzroči škodljive posledice ob prenatalni oziroma postnatalni izpostavljenosti, strokovnjaki prav tako ne vedo v kateri generaciji se morebitni stranski učinki izpostavljenosti dejansko izrazijo.
Kljub vsemu postaja vse bolj jasno, da je človekov organizem najbolj občutljiv v prenatalnem obdobju, saj je občutljiv že na zelo majhne koncentracije KMES, ki odraslemu človeku – zaradi prisotnosti razvitih detoksikacijskih mehanizmov, kot so imunski sistem, antioksidanti in jetrni metabolizem – ne bi škodovale. Sicer pa epidemiološke raziskave kažejo tudi, da KMES negativno vplivajo tako na žensko kot na moško reproduktivno zdravje, ki se kaže tudi v izrazitem upadu parametrov kakovosti semena (zmanjšano število semenčic in manjši volumen) pri moških v zadnjih 50 letih. Bolezenske spremembe zaradi vpliva KMES pri moških skupinsko poimenujejo kot sindrom testikularne disgeneze (STD), gre pa za sindrom, ki ni tako natančno opredeljen kot sindrom ovarijske disgeneze pri ženskah.
*Avtorji prispevka,objavljenem v Zdravniškem Vestniku, Vol. 93 No. 3-4 (2024): marec – april) so: Tina Kek (MF Ljubljana; Center za klinične raziskave, UKC Ljubljana), Alja Videtič Paska (Inštitut za a in molekularno genetiko, MF Ljubljana) in Ksenija Geršak (MF Ljubljana; Ginekološka klinika, UKC Ljubljana.
