Lolamicin  – antibiotik brez vpliva na mikrobiom

Lolamicin je prvi v vrsti nove skupine antibiotikov z ozkim spektrom delovanja proti Gramsko-negativnim bakterijam in gastrointestinalnimi motnjami, kažejo izsledki nekaterih novejših raziskav.

Foto: BigStock

Raziskave na univerzi Illinois (UIUC) prinašajo izjemno zanimive rezultate z novim antibiotikom, ki učinkovito uničuje po Gramu negativne bakterije in hkrati ne deluje proti ugodnim bakterijam v črevesnem mikrobiomu. Kot je povedala soavtorica raziskave, Kristen A. Muñoz, je lolamicin, kot so poimenovali nov antibiotik, dvojno selektiven in ohranja integriteto bolnikovega mikrobioma. 

Arsenal antibiotikov, s katerimi se lahko borimo proti Gram negativnim bakterijam, pogostim povzročiteljem hudih in potencialno usodnih okužb, je zelo star. Novih skupin teh antibiotikov ni bilo na tržišču vse od leta 1968, kljub temu, da se kliniki vse pogosteje srečujejo z odpornimi bakterijami, proti katerim enostavno nimajo ustreznega orožja. Eno ključnih težav namreč predstavlja razvoj odpornosti, ob tem pa antibiotiki povzročajo tudi z neželenimi učinki, ki so posledica zdesetkanja koristnih rodov črevesnih bakterij. Prav na področju zaščite črevesnega mikrobioma se z novim pristopom razkrivajo zanimive možnosti, ki so jih pokazali v nedavni raziskavi, objavljeni v reviji Nature. Testni antibiotik lolamicin je namreč v celičnih kulturah zavrl rast 130 različnih Gram-negativnih bakterij, ki so sicer pokazale odpornost proti specifičnim antibiotikom. Poleg učinkovitosti v laboratoriju se je lolamicin kasneje izkazal tudi v predklinični raziskavi, saj je uničil odporne povzročitelje septikemije in pljučnice pri testnih miškah, ob tem pa je ohranil celovitost njihovega črevesnega mikrobioma. Posledično so se miške uspešno zaščitile pred sekundarno okužbo z bakterijo Clostridium difficile, vodilnim povzročiteljem oportunističnih in včasih usodnih okužb v zdravstvenih ustanovah. V skupini mišk, ki so jih zdravili z ustaljenimi antibiotiki proti Gram-negativnim bakterijam, so mnoge podlegle okužbi s C.difficile, kar je v veliki meri posledica izpada zaščitnega učinka mikrobioma.

Originalna nova tarča v zunanji membrani Gram-negativnih bakterij

Muñoz in sodelavci so kot ključ za selektivno delovanje novega antibiotika identificirali poseben transportni sistem (sistem Lol), ki v zunanji membrane Gram-negativnih bakterij omogoča prenos posebnih lipoproteinov. Ker Gramsko-pozitivne bakterije nimajo zunanje celične membrane, je pri njih odsotna tudi ključna tarča za nov antibiotik, ki so ga po omenjenem transportnem sistemu poimenovali “lolamicin”. 

Gram-negativne bakterije imajo značilno dvojno membrano, tanjšo plast peptidoglikana in lipopolisaharidno plast, zaradi česar so bolj odporne proti antibiotikom in izziv za zdravljenje okužb. Foto: BigStock

Kot je prepričan profesor Kim Lewis, s centra za antimikrobne raziskave na univerzi Northeastern, v Bostonu, je največji prispevek povzete raziskave prav v zaviranju sistema Lol. Z ozirom na neverjeten zamik v razvoju novih protimikrobnih učinkovin velja poudariti, da je tudi Lewis v predklinično fazo usmeril dva nova antibiotika, namreč darobaktin in teixobaktin. Prvi, darobaktin, je – podobno kot lolamicin – usmerjen proti Gramsko-negativnim bakterijam in ne vpliva na črevesni mikrobiom, teixobaktin pa deluje proti Gramsko-pozitivnim bakterijam in naj ne bi povzročal razvoja odpornosti. 

Sicer pa je Lewis, v komentarju članka pojasnil, da je lolamicin pomemben zato, ker cilja v povsem novo tarčo. Pravi, da je to izjemna redkost, saj so vsi odobreni novejši antibiotiki le modifikacija izhodiščnih antibiotikov izpred leta 1968. Gre namreč le za nove molekule, ki so usmerjene proti istim, že znanim standardnim tarčam. V tem pogledu je lolamicin nekaj posebnega in zato obeta nekaj novega.

Tveganje za razvoj odpornosti

Raziskovalci z UIUC so opozorili tudi na slabost lolamicina, ki je povezana s precejšnjo možnostjo za razvoj odpornosti nanj. V prihodnje nameravajo raziskave usmeriti v iskanje učinkovitih kombinacij in identifikacijo novih molekul, s katerimi bi lahko hkrati “napadli” sistem Lol v bakterijski celični membrani. Muñoz je prepričana v klinični potencial novega antibiotika, zaveda pa se, da je pred njeno skupino še veliko dela. Kompleksne zahteve v različnih fazah razvoja zdravil lahko čas do regulatorne odobritve novega antibiotika raztegnejo v več kot desetletje, čeprav se medicinska javnost dobro zaveda nujnosti novih terapevtskih možnosti

Področje antiinfektivov je deficitarno prav na področju Gramsko-negativnih povzročiteljev, ki imajo kompleksnejše pristope za razvoj odpornosti od Gramsko-pozitivnih bakterij. Ob dvojni membrane jih namreč odlikujejo tudi molekulske črpalke, s katerimi lahko antibiotik pravočasno odstranijo iz celice, vse to pa zelo otežuje zdravljenje okužb – posebej septikemije in pljučnice – s temi bakterijami. Pri septikemiji z odporno bakterijo Klebsiella pneumoniae je stopnja smrtnosti kar 40%, antibiotsko zdravljenje pa povzroča obsežne in potencialno usodne poškodbe mikrobioma, ki so krive za več kot polovico vseh okužb s C.difficile. 

Petina bakterijskih okužb odpornih na protimikrobna zdravila slika majhnih tablet

Pojav in širjenje patogenov, odpornih na protimikrobna zdravila, kamor sodijo antibiotiki, antimikotiki, antiparazitiki in protivirusna zdravila, predstavljata resno grožnjo preprečevanju in zdravljenju pogostih okužb ter izvajanju rutinskih medicinskih postopkov, katerih uspešen izid omogočajo prav ta zdravila. V Evropi je vsaka peta bakterijska okužba odporna na antibiotike, v nekaterih državah članicah pa ta številka dosega kar 40 odstotkov. Odpornost na protimikrobna zdravila (AMR – Antimicrobial Resistance) je vse bolj prepoznana kot eden najnujnejših javnozdravstvenih izzivov, ki je odgovoren za približno 1,3 milijona smrtnih primerov po svetu letno, vključno s 35 tisoč na evropskem gospodarskem območju – skoraj sto ljudi na dan. Če se tega izziva ne lotimo pravilno in pravočasno, bi lahko ta številka do leta 2050 narasla na skrb vzbujajočih 390 tisoč smrtnih primerov letno v EU/EGP.

Nova pobuda

Zaradi tega je konec septembra letos Evropska komisija pozdravila Politično deklaracijo Združenih narodov o krepitvi ukrepov proti odpornosti na protimikrobna zdravila (AMR). Deklaracijo so podprle države članice ZN, vključno s članicami EU, in se tako zavezale h konkretnim ukrepom za reševanje AMR s pristopom »Eno zdravje«. Med temi ukrepi sta zmanjšanje globalnih smrtnih primerov, povezanih z AMR, za 10 odstotkov do leta 2030 ter zmanjšanje uporabe antibiotikov v kmetijsko-živilskem sektorju, hkrati pa poziv k nujnim akcijam in okrepljenim spodbudam za raziskave in razvoj.

Različne oblike tablet. Foto: BigStock

Po drugi strani kljub resnosti te grožnje zaenkrat ni večjega napredka pri inovacijah v razvoju novih protimikrobnih zdravil. Danes je znano, da je le malo novih antibiotikov v fazi predkliničnih in kliničnih preskušanj, zato se je treba osredotočiti na ohranitev obstoječih antibiotikov.

Antibiotiki in protimikrobna zdravila postajajo neučinkoviti, ker bakterije zaradi prekomerne in napačne uporabe razvijajo odpornost nanje. Na primer, približno 90 odstotkov antibiotikov se porabi zunaj bolnišnic, pri čemer se okoli 75 odstotkov antibiotikov uporablja za okužbe dihalnih poti, ki jih najpogosteje povzročajo virusi, zato uporaba antibiotikov pri takšnih indikacijah ne pomaga pri ozdravitvi, temveč spodbuja razvoj bakterijskih mutacij, ki so odporne na antibiotike, med bakterijami, ki naravno poseljujejo človeško telo in okolje – te bakterije se vsakodnevno izmenjujejo med ljudmi in lahko v določenem trenutku povzročijo okužbo. Z drugimi besedami, antibiotiki se ne bi smeli uporabljati za virusne okužbe, kjer niso učinkoviti, temveč izključno za bakterijske okužbe. (Iz sporočila za javnost WAAW – World AMR Awareness Week)

Vir:        

Muñoz KA, s sod. A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome. Nature 2024