Prebojna raziskava – prelom v zdravljenju sladkorne bolezni

Avtor: Sanja Vilfan Švajger

Sladkorna bolezen tipa 2 (SB 2) je pomemben dejavnik tveganja za nastanek srčno-žilnih (SŽ) obolenj, prisotnost obeh bolezni pa tveganje za smrt še nekoliko poviša. Mogoče bo po novem drugače; tako kažejo izsledki raziskave EMPA – REG OUTCOME, v kateri se je umrljivost zaradi SŽ-dogodkov pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo iz skupine zaviralcev SGLT 2, empagliflozin, znižala za 38 odstotkov v primerjavi s kontrolno skupino, ki je prejemala samo standardno zdravljenje.

 »Gre za prebojne izsledke,« je povedal kardiolog Steven Nissen s klinike v Clevelandu in dodal, da je na področju SŽ-medicine le malo raziskav, ki bi uspele znižati smrtnost za tretjino. Raziskava, ki v resnici pomeni prelom v zdravljenju SB 2, je bila hkrati objavljena na predavanju na letošnjem kongresu Evropske zveze za študij sladkorne bolezni (EASD), ki je potekal v Stockholmu, ter v uglednem strokovnem glasilu New England Journal of Medicine (NEJM). Za obširnejšo razlago o njenih izsledkih in vplivu na zdravljenje SB smo se pogovarjali z diabetologom Matejem Završnikom z Oddelka za endokrinologijo in diabetes v UKC Maribor.

Katera so najpogostejša SŽO-obolenja pri sladkornih bolnikih?

»Bolniki s SB 2 imajo od dva- do štirikrat pogosteje akutni srčni infarkt in možgansko kap. Kar 70–80 bolnikov s SB 2 umre zaradi omenjenih dveh dogodkov. Številni bolniki s SB 2 imajo običajno več dejavnikov tveganja za SŽ-bolezni in sama SB 2 »odtehta« za 3–4 klasične dejavnike tveganja. Pogosta je periferna arterijska obliterativna bolezen (PAOB), vendar je končna komplikacija amputacija noge, ki je od 15- do 40-krat pogostejša kot pri zdravih ljudeh. K amputaciji noge prispevajo tudi okvara perifernih živcev pri SB, spremenjena statika stopala, poškodbe idr.«

Kak je algoritem zdravljenja SB 2?

»V osnovi EASD in ADA (Evropska zveza za študij sladkorne bolezni in Ameriška diabetična zveza) predlagata skupna priporočila o zdravljenju SB 2. Osnova zdravljenja SB 2 je razbremeniti telo z manjšim vnosom čistih ogljikovih hidratov, zato je potrebna dieta. Sočasno je treba znižati telesno težo, kajti več kot 90 bolnikov s SB 2 je prekomerno prehranjenih ali debelih. Treba je povečati gibanje, aktivirati mišice, kajti dandanes vse preveč sedimo in mirujemo. Oboje ugodno vpliva na metabolne procese in povečuje občutljivost na inzulin. Žal veliko bolnikov ne razume pomena zdravega sloga življenja, nima ustrezne motivacije in moči spremeniti življenjski slog. Zato je treba sorazmerno hitro pristopiti k dodatni terapiji. Običajno posežemo po zdravilih, ki jih zaužijemo, torej tabletah, ki vplivajo na različna področja metabolizma. Ko je terapija v obliki tablet izčrpana, je treba preiti na inzulinsko zdravljenje.«

Skupino zdravil zaviralcev SGLT-2 predstavljajo najnovejša zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Kakšna zdravila so, kako delujejo in kdaj se predpišejo?

»Ob filtraciji krvi v ledvičnih čašicah se izloča tudi glukoza (krvni sladkor), ker je mala molekula, in lahko prehaja filtracijsko membrano. Izguba v urinu bi pomenila za telo izgubo energije, zato se glukoza resorbira ali »potegne« nazaj v krvni obtok v ledvičnih kanalčkih. Pri zdravem človeku se v ledvici glukoza povsem resorbira, pri bolnikih s SB 2 pa se začne glukoza izločati v urinu, ko raven v krvi preseže tako imenovani »ledvični prag«, ki je okoli 10–11 mmol/l in do katerega ledvice še lahko ‘poberejo’ glukozo urina. Takrat se pojavi sladek urin, ki je bil v zgodovini prvi spoznan kot simptom bolezni.

Z zdravili SGLT 2 dosežemo dobro ureditev glikemije, povečamo izgubo energije, tako da bolnik nekoliko lažje izgubi telesno maso. Omenjena zdravila pomenijo premik ali nov pristop v zdravljenju SB 2. Empagliflozin in morda tudi drugi predstavniki te skupine zdravil imajo še številne dodatne učinke. Pomeni premik v pristopu v zdravljenju SB 2. Zaviralci SGLT 2 znižajo krvni tlak (verjetno kot posledico dodatne izgube natrija v urinu), raven sečne kisline, zmanjša se izguba beljakovin v urinu. Zadnje je predvidoma posledica ugodnega vpliva na hemodinamske parametre v sami ledvični čašici, kar je zelo pomembno v pogledu napredovanja okvare ledvice v SB, vendar niso vse lastnosti in učinki enaki pri vseh zdravilih v tej skupini zdravil.«

 Obstajala je bojazen, da bo velika količina sladkorja, izločenega z urinom, negativno vplivala na ledvice, ki so že tako pogosto prizadete v SB 2, a zgodilo se je nasprotno – zdravilo nakazuje zaščitni ledvični učinek.

V študiji EMPA REG OUTCOME so bili izbrani sladkorni bolniki z visokim tveganjem za nastanek SŽO, ki so prejemali vso standardno terapijo za SB in druga pridružena bolezenska stanja. Kaj so bili njeni primarni raziskovalni cilji? Nam lahko opišete, za kakšne bolnike je šlo in kako so bili zdravljeni?

»V osnovi je bila zasnovana kot radomizirana, dvojno slepa raziskava, v kateri so želeli preučiti, kak vpliv ima dodatek empagliflozina (10 in 25 mg) k obstoječi protidiabetični terapiji v primerjavi s placebom pri bolnikih s SB 2 z visokim tveganjem za SŽ-ogroženost ob sicer običajni zdravniški oskrbi. Sledili so končnim dogodkom, ki so bili zbrani v dve skupini. V prvi ali primarni skupini so zbrali podatke o smrti zaradi SŽ-dogodkov, akutnih srčnih infarktov in možganskih kapi, obojih le, če ni bilo smrtnega izida. V drugi skupini so opazovali prej omejene dogodke in dodatno še pogostnost hospitalizacij zaradi nestabilne angine pektoris. Ob predhodno izračunanem številu opazovanih dogodkov glede na moč raziskave, ki so jo želeli doseči, so študijo prekinili. Osnovna ideja ali hipoteza raziskave je bila dokazati, da terapija, pri kateri so dodali empagliflozin k obstoječi protidiabetični terapiji, ne pokaže slabših rezultatov kot podobna terapija s placebom; to pomeni, da je v pogledu SŽ-dogodkov to zdravilo varno – enako kot zdaj uporabljana zdravila. Rezultati so bili osupljivi; empagliflozin je pokazal večjo SŽ-varnost, ki je dejansko ne znamo dobro razložiti. Omenjena raziskava ni bila zasnovana za oceno moči novega zdravila glede nižanja krvnega sladkorja. Za dokaz so bile že predhodno izvedene številne druge raziskave.

Omenjena preiskava se je želela dejansko osrediniti na SŽ-varnost, zato so raziskovalci želeli doseči čim manjšo razliko v povprečni ravni krvnih sladkorjev vseh treh opazovanih skupin.«

Zakaj so bili v študiji izbrani bolniki z visokim tveganjem za nastanek SŽO? Ali je bil tak vzorec reprezentativen za celotno populacijo bolnikov s sladkorno boleznijo?

»Če želite v nekem realnem času in finančnem okviru dokazati SŽ-varnost, izberete bolnike z visokim tveganjem, ker pričakujete neko število opazovalnih SŽ-dogodkov, na podlagi katerih sklepate o varnosti testiranega zdravila. Take raziskave namreč stanejo skoraj nepredstavljive vsote denarja. To ni povsem reprezentativna populacija. Če bi povsem naključno izbrali veliko število bolnikov s SB 2 in jih razporedili v vrsto glede obstoječega tveganja za SŽ-obolenje, od bolnika z najmanjšim do bolnika z največjim tveganjem, bi bili samo bolniki v zadnjem delu te vrste »podobni« bolnikom, ki so bili udeleženi v raziskavi EMPA REG OUTCOME.«

Ali je bilo v skupini, ki je prejemala zdravilo empagliflozin, zvišano tveganje za nastanek neželenih učinkov in kateri so bili?

»Infekcije v področju spolovil so bile pri empagliflozinu pogostejše. Minimalno večje število je bilo hudih vnetij sepse zaradi vnetja sečil (0,4 % vz. 0,1 %). Niso pa zaznali razlike med uroinfekti, komplikacijami infekcij sečil in vnetjem ledvic. Zelo pomembno je, da niso zaznali povečanega števila diabetičnih ketoacidoz, hipoglikemij, akutnih odpovedi ledvic, tromboemboličnih dogodkov in zlomov kosti v skupini, ki je prejemala empagliflozin.«

 

Merila srčno-žilne ogroženosti za sprejem sladkornega bolnika v raziskavo EMPA REG OUTCOME: prebolel akutni srčni infarkt, koronarna bolezen ene ali več srčnih žil (koronark) s stenozo, stanje po srčni revaskularizaciji – s stentom ali koronarnimi obvodi, stanje po znotrajžilni intervenciji na koronarkah, postavitvi stentov, predhodni nestabilni angini pektoris, preboleli možganski kapi, dokazani težji PAOB, amputaciji, žilnih obvodih ali po znotrajžilnih posegih na žilah udov.

V čem je prebojnost izsledkov raziskave EMPA REG OUTCOME?

»Zmanjšanje tveganja za določene opazovane dogodke je nastopilo zgodaj v začetku raziskave in je ostalo ves čas poteka raziskave. To govori v smeri dejavnikov, ki močno vplivajo na SŽ-dogodke. Po drugi strani so rezultati impresivni. Čeprav izraženi v relativnem odnosu, v odstotkih, so ti visoki. Tega nismo videli pri drugih sodobnejših zdravilih za zdravljenje sladkorne bolezni v sklopu raziskav SŽ-varnosti. Še najboljše rezultate je pokazal metformin v zdaj že davni raziskavi UKPDS, ki pa je bila drugače zasnovana; tudi takrat nismo znali prav dobro razložiti njegovega ugodnega učinka.

Zanimivo je, da vsega tega ne razumemo povsem in da tega ne znamo podrobno razložiti. Tudi strokovnjaki, ki so vodili raziskavo, so ostali distancirani glede razlage omejenih rezultatov raziskave. Vsekakor bodo ti potegnili razvoj in odprli številna raziskovalna področja.«

Kaj pomeni rezultat, da je zdravilo za 38 % znižalo SŽ-umrljivost, da je za 35 % relativno znižalo tveganje za hospitalizacijo zaradi popuščanja srca in za 32 % tveganje za umrljivost? Kakšni so še drugi izsledki v raziskavi o vplivu zdravila empagliflozin na SŽ-dogodke? Kaj prinašajo izsledki raziskave v prakso? Kaj pomenijo za bolnike in kaj za stroko?

»Zanimivo bo opazovati, kak bo odmev omenjenih izsledkov v vsakdanji zdravniški praksi. Zelo verjetno je, da se bo to odrazilo tudi v posodobitvi smernic za zdravljenje sladkorne bolezni. Za bolnike pomeni to zdravilo in za druga zdravila iz te skupine antidiabetikov, če bodo preostali člani pokazali podobne lastnosti, veliko dobrobit.

Po do zdaj zbranih podatkih je to učinkovito in varno zdravilo s sorazmerno zelo skromnimi stranskimi učinki, kar pomeni dobro prenašanje zdravila za večino bolnikov. Obstajajo tudi omejitve pri uporabi, kot je preskromna ledvična funkcija. Če bo cena zdravila sprejemljiva, se bo njegova uporaba hitro razširila. Za zdravnike pomeni novo zdravilo še eno »orožje« v protiidiabetični orožarni in možnost boljšega obvladovanja glikemije. Ta ima namreč pri SB težnjo stalnega naraščanja, kar zahteva neprestano prilagajanje terapije, da vzdržujemo glikemijo v želenih okvirih.

Po drugi strani ima zdravilo odlične lastnosti; lahko se kombinira z drugimi skupinami protidiabetičnih zdravil, tudi z inzulinom. In za konec: morda se bomo v stroki še marsičesa naučili ob spoznavanju delovanja nove skupine zdravil zaviralcev SGLT 2.«

PUSTITE KOMENTAR

Prosimo vpišite svoj komentar!
Prosimo vpišite svoje ime tukaj