Zdaj bomo zdravili tudi lokalno napredovalega raka pljuč

Po več desetletjih je v zdravljenju bolnikov z lokalno napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč prišlo do resnično velikega, prelomnega napredka. Za kakšno vrsto terapevtskega pristopa gre in tudi obširneje o raku pljuč nam je razložila asist. dr. Karmen Stanič, dr. med., z Onkološkega inštituta Ljubljana.

Kateri so najpogostejši vzroki za nastanek pljučnega raka?

»Kajenje je najbolj znani krivec za nastanek pljučnega raka, še zdaleč pa ni edini. Velik delež bolnikov predstavljajo nekdanji kadilci, zbolevajo pa tudi pasivni kadilci in nekadilci. Zadnjih je malo, vzrok za nastanek pljučnega raka pri teh bolnikih pa so genske spremembe. Med dejavnike tveganja sodijo različne snovi, ki jih najdemo v našem vsakdanjem in delovnem okolju, kot so npr.: radon, azbest, kadmij, kobalt, nikelj in drugi. Zato ni presenetljivo, da delavci v nekaterih poklicih (npr. varilci, gradbeniki, rudarji) pogosteje zbolevajo za pljučnim rakom, še posebej, če kadijo, saj se dejavniki tveganja seštevajo. Tveganja predstavlja tudi sevanje; pogosteje za pljučnim rakom zbolijo bolniki, ki so bili v preteklosti zdravljeni z obsevanjem zaradi limfoma ali raka dojk.«

Kako se rak pljuč razvija in kako hitro (ali gre za počasno rast)?

»Različni škodljivi zunanji vplivi povzročajo napake dednega zapisa pri deljenju celic. Popravljalni mehanizmi v organizmu sami prepoznajo napako in jo popravijo, če ta zataji, pa pride do nenadzorovane delitve in rasti nenormalnih – tumorskih celic. Če so te celice v pljučih ali sapnicah, se razvije pljučni rak. Rak pljuč lahko nastaja več let, nekateri tumorji, kot je drobnocelični rak, pa rastejo in se širijo zelo hitro, lahko le v nekaj mesecih.« 

Poznamo različne vrste raka. Katerega je več in kako jih razlikujemo glede na etiologijo in napredovalost?

»Raka pljuč delimo v dve veliki skupini. Nedrobnocelični pljučni rak predstavlja 85 % primerov, 15 % pa je drobnoceličnega pljučnega raka. Drobnocelični pljučni rak nastane skoraj izključno pri dolgoletnih kadilcih. Pri nastanku nedrobnoceličnega pljučnega raka pa gre za prepletanje več različnih dejavnikov tveganja; v tej skupini najdemo tudi nekadilske rake. Skoraj polovico nedrobnoceličnega raka predstavlja žlezni rak, tretjino pa ploščatocelični rak. Poleg tega lahko pri večini teh rakov določimo tudi molekularne označevalce in celične receptorje ter jih tako razdelimo v še manjše skupine, kar omogoča specifično, na tumor usmerjeno zdravljenje.

Rak, ki je omejen na skupek tumorskih celic, imenujemo omejen pljučni rak. Ko rak napreduje v bezgavke in tudi te preraste s tumorskimi celicami, govorimo o lokalno napredovalem raku. Pri razširjenem raku pa tumorske celice zajamejo tudi druge organe. Pljučni rak pogosto zaseva v jetra, možgane, kosti in nadledvične žleze.« 

Kaj pomeni za bolnika stadij bolezni?

»Stadij bolezni opredeljuje razširjenost raka – višji kot je stadij, bolj je bolezen razširjena. Stadij I označuje omejeno obliko pljučnega raka, stadij II in III lokalno napredovalega, stadij IV pa razsejano obliko raka. Bolniki z višjim stadijem raka imajo slabše možnosti za preživetje.« 

Kako poteka zdravljenje v zgodnji, napredovali in v pozni fazi bolezni, ko je rak že metastaziral v oddaljene dele telesa?

»V zgodnjem stadiju bolezni je mogoča kirurška odstranitev tumorja; običajno se odstrani oboleli reženj pljuč. Ti bolniki imajo najboljše preživetje. Veliko bolnikov pa je starejših in imajo pridružene bolezni, ki onemogočajo operacijo. Te bolnike in bolnike, ki operacijo odklonijo, lahko obsevamo s posebno tehniko, tako imenovanim stereotaktičnim obsevanjem, ki nudi primerljive rezultate preživetja kot operacija.

Operacija je mogoča tudi pri lokalno napredovalem raku pljuč, torej pri raku, ki se je razširil v bezgavke iste strani prsnega koša, če se seveda ne vrašča v pomembne sosednje organe, kot so: velike žile, srce, sapnik, vretenca.

Najpogostejši način zdravljenja lokalno napredovalega raka pljuč pa je obsevanje s kemoterapijo ali brez nje. Pri razširjeni obliki raka je potrebno sistemsko zdravljenje. Glede na molekularne in celične označevalce se odločamo med kemoterapijo, tarčnim zdravljenjem in v zadnjih letih tudi imunoterapijo. V vseh stadijih pa je pomemben del zdravljenja podporno zdravljenje.«

Bi lahko rekli, da je trenutno paradoksalno stanje v zdravljenju raka pljuč, ko so dobro ozdravljivi zgodnji in zelo pozni stadiji raka pljuč, lokalno napredovalega raka pljuč pa ne znamo/zmoremo zdraviti?

»Zelo dobro so ozdravljivi le zgodnji stadiji raka pljuč. Preživetje razširjenega raka je še vedno najslabše, vendar je bilo v tem stadiju v zadnjih letih za določene podvrste raka vpeljanih veliko novih terapij (tarčna zdravila, imunoterapija) in preživetje bolnikov v teh skupinah se je močno podaljšalo. Pri lokalno napredovalem raku pa nismo zaznali tako velikega napredka, ne z menjavo različnih kemoterapevtskih shem ne z različnimi dozami in s tehnikami obsevanja. Novih zdravil za ta stadij pa do pred kratkim nismo imeli.«

Statistika je neizprosna; vemo, da je po petih letih živih komaj slaba četrtina, to je 20–25 % vseh bolnikov; večina zdravljenje s sicer vse preciznejšo radioterapijo in kemoterapevtiki težko prenaša, v veliko primerih pa bolezen pozneje z zasevki napreduje v drugih organih. Kake so bile do pred kratkim možnosti za zdravljenje lokalno napredovalega raka pljuč?

»Ti podatki držijo za bolnike z lokalno napredovalim rakom. Standardno zdravljenje teh bolnikov že nekaj let predstavlja kombinacija kemoterapije in obsevanja. Lahko je sočasna, pri bolnikih, za katere ocenimo, da bo takšno zdravljenje prenaporno ali preveč tvegano zaradi pridruženih bolezni, pa zdravljenje začnemo s kemoterapijo in nadaljujemo z obsevanjem. Pri teh bolnikih se včasih odločimo tudi le za obsevanje.«

Ali prihajajo novi, boljši časi za bolnike z lokalno napredovalim rakom pljuč? Kaj obeta nov pristop z imunoterapijo? Lahko pokomentirate prebojno študijo (PACIFIC) na področju zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega NDRP, v katero so bili vključeni bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni standardno s kemoterapijo in z obsevanjem?

»Tudi za bolnike z lokalno napredovalim rakom pljuč prihaja novo upanje, to je imunoterapija. Ta deluje na zaviralce imunskih stikal, tako da sprosti zavoro bolnikovega imunskega sistema, ki jo povzročajo rakave celice. Pri bolnikih z razsejanim rakom je učinkovita pri okoli 30 % bolnikov. Učinkovitost pri zdravljenju lokalno napredovalega raka odkrivamo šele zdaj. Prvo zdravilo, ki prihaja v zdravljenje napredovalega raka pljuč, je durvalumab. Zdravilo je bilo odobreno na osnovi študije PACIFIC, dvojno slepe randomizirane raziskave, ki je vključila prek 700 bolnikov iz 26 držav. Bolniki so po končani kemoradioterapiji naključno nadaljevali zdravljenje z zdravilom durvalumab ali s placebom. Rezultati so pokazali, da so imeli bolniki, ki so prejemali durvalumab, skoraj leto dni daljši čas brez napredovanja bolezni kot bolniki, ki so prejemali placebo. Takšno ogromno razliko le redko vidimo pri uvedbi novega zdravila, zato izraz »cunami v zdravljenju napredovalega pljučnega raka«, ki so ga uporabili raziskovalci, ni pretiravanje. V raziskavi je bilo tudi manj bolnikov zdravljenih z durvalumabom, pri katerih so se razvili zasevki po telesu, vključno z manj zasevki v možgane, ki predstavljajo poseben terapevtski izziv. Nedavna analiza preživetja, objavljena v reviji NEJM, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni z durvalumabom, značilno daljše preživetje; po dveh letih je bilo živih 66 % bolnikov, zdravljenih z durvalumabom, in 55% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Zdravilo durvalumab (IMFINZI) je ameriškim bolnikom na voljo že nekaj mesecev, v Evropi pa je dobilo dovoljenje za promet v septembru.«

Imate na oddelku že izkušnje z novim zdravilom, ki je bilo bolnikom na voljo v okviru programa sočutne uporabe? Koliko bolnikov je bilo zdravljenih in kakšni so rezultati?

»V začetku letošnjega leta smo v Sloveniji na Onkološkem inštitutu v Ljubljani začeli vključevati v program sočutne uporabe bolnike po končani kemoradioterapiji, pri katerih po tem zdravljenju ni prišlo do napredovanja ali razširitve bolezni. Do zdaj smo vključili prek 30 bolnikov. Ti prejemajo imunoterapijo na 14 dni, trajanje zdravljenja pa je omejeno na eno leto. Prezgodaj je še za analize, vendar lahko rečem, da so izkušnje zelo dobre.«

Trenutno pri predpisovanju novega zdravila za zdravljenje lokalno napredovalega raka pljuč ni treba določati markerjev v krvi. Kaj to pomeni glede dostopnosti za bolnike in kako bo glede tega v prihodnosti?

»Res je, do pred kratkim smo lahko vključili vse bolnike po končani kemoradioterapiji na osnovi platine, ne glede na izraženost označevalca PD-L 1 na tumorskih celicah. Evropska agencija za zdravila je postavila omejitev za zdravljenje, ki ga zdaj lahko predpišemo le bolnikom, katerih tumorji imajo izraženost označevalca PD-L 1 vsaj 1 %. To pomeni, da bodo morali imeti vsi bolniki, ki so kandidati za kemoradioterapijo, tumorje testirane na PD-L 1, kar pa predstavlja izziv, saj je pogosto tkiva, pridobljenega z biopsijo, premalo za testiranje. Za zdaj določanje iz krvi ni mogoče. Raziskovalci, ki zdravijo bolnike z imunoterapijo, pri napredovalih oblikah bolezni dvomijo, da je PD-L 1 res najboljši označevalec napovedi izhoda zdravljenja. Poleg tega raziskave tudi kažejo, da kemoterapija in tudi obsevanje lahko spremenita izražanje PD-L1 na tumorskih celicah. Odločitev nas je presenetila, saj rezultati raziskave PACIFIC kažejo, da imajo od imunoterapije dobrobit tudi bolniki z neznanim statusom PD-L 1, v manjši meri pa tudi bolniki, ki so PD-L 1 negativni. Žal tem bolnikom imunoterapije ne bomo mogli ponuditi.«

Nova terapija ob podaljšanjem preživetju prinaša tudi druge prednosti. Kakšna je kakovost življenja bolnikov in kako prenašajo zdravljenje?

»Bolniki zdravilo zelo dobro prenašajo, neželenih učinkov je malo, večinoma so blažje stopnje. Nekaterih bolniki jih niti ne zaznajo, saj gre za odstopanja v laboratorijskih vrednostih, ki kažejo na spremenjeno delovanje jeter, ledvic ali žlez z notranjim izločanjem. Periodični odvzemi krvi nam omogočajo, da težave zaznamo že zelo zgodaj in lahko pravočasno ukrepamo. Zaradi neželenih učinkov v raziskavi PACIFIC je predčasno zdravljenje končalo le 5 % več bolnikov, ki so prejemali durvalumab, kot tistih s placebom. Neželeni učinki zdravljenja z imunoterapijo so povsem drugačni kot pri zdravljenju s citostatiki ali tarčnem zdravljenju. Imunoterapija lahko sproži pretiran imunski odgovor v telesu, ki se kaže kot vnetno dogajanje, kar normalnim tkivom povzroča škodo. Najpogosteje so prizadeti koža, pljuča, prebavni sistem, jetra in žleze z notranjim izločanjem. To novo vrsto neželenih učinkov imenujemo imunsko pogojeni neželeni učinki in jih obvladujemo s prekinitvijo uporabe zdravila ter podporno terapijo. 

Določeno mero obremenitve za bolnike predstavlja obisk inštituta, saj zdravilo apliciramo v obliki enourne infuzije dvakrat mesečno, vendar so bolniki motivirani za zdravljenje, saj se zavedajo, da imajo s tem zdravljenjem možnost daljšega časa brez napredovanja bolezni in razsoja te agresivne bolezni.«