Redno jemanje resveratrola zato prinaša zdravstvene koristi, ki so podobne tistim, ki jih opazimo pri hujšanju: izboljšano presnovo glukoze, zmanjšano inzulinsko rezistenco, boljši lipidni profil, zmanjšanje zamaščenosti jeter ter nižje vrednosti vnetnih markerjev v serumu. Poleg tega resveratrol znižuje krvni tlak in tako pomaga pri obvladovanju hipertenzije. Ko te učinke združimo z njegovimi antioksidativnimi lastnostmi, ki vključujejo nevtralizacijo prostih radikalov in aktivacijo intracelične protivnetne poti NRF2, dobimo kot končni rezultat klinično dokazano zmanjšanje tveganja za srčnožilne zaplete.
Med manj znanimi, a nič manj pomembnimi učinki resveratrola so njegovi pozitivni vplivi na možgane. Zaradi svoje lipolitične strukture ima resveratrol izjemno sposobnost prečkanja krvno-možganske pregrade, kar ga uvršča med učinkovite nootropike. Med drugim lahko zavira encim PDE4, kar poveča proizvodnjo dopamina v možganih. Prihodnje raziskave bodo pokazale, ali ima pozitiven vpliv tudi na nevrodegenerativne bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, demenca, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen, pa tudi na druge kognitivne motnje, povezane s slabo prekrvavitvijo možganov in visokim vnetjem v možganih. (1 – 3) Resveratrol se je izkazal tudi kot koristen dodatek pri zdravljenju motnje pozornosti ADHD (4).
Resveratrol kot hormetični stresor
Ksenohormeza je biološki koncept, ki je v zadnjem desetletju pridobil na prepoznavnosti in priljubljenosti, še posebej v svetu nutracevtikov in prehranskih dopolnil. Pojem izhaja iz grških besed “xeno”, kar pomeni “tujec” ali “tuj”, in “hormesis”, kar opisuje fenomen v katerem nizki odmerki stresorja, namesto da bi povzročili škodo, aktivirajo signalne poti v celici, ki spodbujajo preživetje in odpornost.
Koncept ksenohormeze sta leta 2004 uvedla raziskovalca na področju dolgoživosti, Konrad T. Howitz in David A. Sinclair. V središču zanimanja hormetskega odziva so polifenoli, skupina kemikalij, ki jih najdemo v rastlinah. Te spojine so ključnega pomena za rastlinsko obrambo pred okoljskimi stresorji, kot so UV-sevanje ter škodljivci in bolezni, vendar ko jih zaužije drugi organizem sprožijo v telesu t.i. hormetični odziv.
Zanimanje za resveratrol je med leti 2003 – 2007 zagnal raziskovalec dr. David Sinclair, ki je pri raziskavah na kvasovkah in nato na miših pokazal da pri uporabi resveratrola, zaradi delovanja na sistem sirtuinov, specifično zaradi aktivacije SIRT1, podhranjene miši živijo dlje in imajo manj zdravstvenih zapletov, kot prekomerno hranjene miši, ki ne prejemajo resveratrola. Debele, prekomerno hranjene miši (na t.i. zahodni dieti) so sicer še zmeraj umrle (malenkost manj) debele, vendar njihove žile, srce in organi, so bili zdravi, podobno tako kot pri suhih miših. (14)
Tudi pri ljudeh, katerih metabolizem je kompromitiran, resveratrol zniža krvni sladkor in količino inzulina, ki je potreben za uravnavanje – sedaj nižjega – nivoja krvnega sladkorja – izboljša inzulinsko rezistenco. (13)
srce in ožilje. Foto: Bigstock
Restrikcija kalorijskega vnosa in dolgoživost
Restrikcija kalorij zmanjša razpoložljivost glukoze in drugih energijskih substratov, kar v celičnem prostoru vodi do zmanjšanje proizvodnje glavnega vira energije ATP, kar pa posledično vzpodbuja aktivacijo AMPK (adenozin monofosfat-aktivirana kinaza).
AMPK je intracelična pot, ki je povezana s celično razgradnjo (katabolizmom), je mehanizem, ki telesu sporoči, da je premalo virov energije. Na ta “stres” se telo odzove z optimizacijo metabolizma – postane manj potraten. Torej izboljšana absorpcija in poraba glukoze v celici je iz tega sledeč logičen izid. Eden izmed pomembnih mehanizmov pri temu procesu pa je izboljšanje delovanja mitohondrije, to so celični organeli, ki so zadolženi za proizvajanje ATPja. Preko aktivacije SIRT1 in PGC1-alfa se sproži t.i. mitohondrijska biogeneza – ustvarjanje novih mitohondrijev. Slabo delujoča mitohondrija je namreč v osrčju težav, ki jih povzroča debelost in je vzrok zakaj so hujšanje, postenje ter npr. ketogenska dieta tako učinkoviti.
Resveratrol tako oponaša stres hujšanja preko aktivacije AMPK in preko aktivacije sirtuinov (slednje še ni popolnoma raziskano). Dokazano je tudi, da sproži mitohondrijsko biogenezo.
Resveratrol ima tudi izrazit vpliv na uravnavanje lipidov v telesu. Med drugim zavira proliferacijo pre-adipocitov (15), to so matične ali prehodne celice, ki imajo potencial, da se razvijejo v zrele maščobne celice, adipocite. Poleg tega resveratrol ovira adipogeno diferenciacijo, proces, v katerem te prehodne celice dozorijo in postanejo zreli adipociti. Resveratrol tudi zmanjšuje aktivnost encima, ki je odgovoren za sintezo maščobnih kislin v adipocitih, s čimer omejuje pretvorbo glukoze v lipide (15, 16). Hkrati spodbuja lipolizo, razgradnjo maščob, ki jo sproži adrenalin, in zmanjšuje inzulinsko posredovano kopičenje maščobnih zalog.
Kaj so senescentne celice so posebne celice, ki so ustavile svoj celični cikel in se ne delijo več, a kljub temu ostajajo metabolično aktivne. Nastanejo kot odziv na različne stresne dejavnike, kot so poškodbe DNA, in delujejo kot obrambni mehanizem, ki preprečuje razmnoževanje potencialno škodljivih (rakavih) celic. Medtem, ko so senescentne celice ključne za procese, kot so celjenje ran in razvoj organov pri zarodku, njihovo prekomerno kopičenje v tkivih ni koristno. To je zato, ker sproščajo vnetne molekule, ki lahko povzročijo škodo v okoliških tkivih, kar je tesno povezano s procesom staranja in različnimi obolenji.
Sirtuini in dolgoživost
Sirtuini, družina encimov, najbolj znanih po njihovi vlogi podaljševanja življenjske dobe, imajo v celicah ključno vlogo pri regulaciji različnih bioloških procesov, vključno z metabolizmom, odzivom na stres, vnetjem, celičnim preživetjem in dolgoživostjo. So NAD+-odvisne deacetilaze, kar pomeni, da odstranjujejo acetilne skupine iz beljakovin in da za svojo aktivnost potrebujejo molekulo NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid). Sirtuini tako lahko regulirajo transkripcijo genov z deacetilacijo histonov in drugih transkripcijskih faktorjev. Kar pomeni, da imajo neposreden vpliv na to kateri geni so aktivni in kateri zavrti. Pri sesalcih poznamo sedem sirtuinov (SIRT1 – SIRT7), vsi pa imajo različne enzimske aktivnosti in podcelične kompartmentalizacije.
Sirtuini so ključni za uravnavanje dolgoživosti celic in organizmov ter so zaradi tega v središču raziskovanja dolgoživosti. Na celičnemu nivoju imajo veliko funkcij, med njimi izstopata dve, ki sta povezani z dolgoživostjo celic: popravila poškodovane DNA in prevencija krajšanja telomerov – to so končni deli kromosomov, ki se krajšajo s številom celičnih delitev. Sirtuini lahko vplivajo na aktivnost telomeraze, encima, ki podaljšuje telomere.
Resveratrol se trenutno raziskuje kot eden močnejših naravnih spodbujevalcev sistema sirtuinov, ki pa ga aktivira preko oponašanja kalorične restrikcije; torej vzpodbujanja delovanja AMPK. Raziskave kažejo tudi na vzpodbujanje zelo pomembne antiinflammatorne poti NRF2 (11), ki posledično tudi aktivira sirtuine. Neposredna aktivacija sirtuinov (v sesalcih) pa je še zmeraj polemična tema. (6) V in vitro raziskavi Sinclairovega laboratorija, so pokazali, da resveratrol v majhnih odmerkih aktivira AMPK preko SIRT1 ter neodvisno od SIRT1 v večjih odmerkih. (5)
Na področju dolgoživosti se resveratrol tako uporablja predvsem zaradi vpliva sirtuinov na uravnavanje celične dolgoživost in preprečevanja senescence in za to je predvsem zadolženo vzpodbujanje popravila DNA in uravnavanje vnetja, obe funkciji, ki sta primarno pomembni za določanje celične dolgoživosti. Resveratrol tako lahko uravnava celični cikel, preprečuje nekontrolirano delitev celic, kot je rak, in podaljšuje življenjsko dobo celic, s čimer zavira njihovo prezgodnje staranje. (6)
Ko govorimo o praktični aplikativnosti, raziskave na ljudeh so pokazale, da resveratrol zmanjša vnetje, izmerjeno kot C-reaktivni protein (CRP) pri osebah katerih pljuča so izpostavljena dimu. (7) Kajenje namreč, med drugim, v pljučih zavira sistem sirtuinov, kar privede do zmanjšane aktivnosti encimov histonske deacetilaze (HDAC), ki so zlasti vpleteni v regulacijo pro-vnetnih citokinov in drugih mediatorjev, ki sodelujejo pri pljučnih boleznih, kot so kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), astma in rak pljuč. Resveratrol tudi zmanjša vnetje pri osebah katerih pljuča so izpostavljena avtomobilskim izpuhom, težkim delcem PM10. (8, 9) Oba mehanizma sta deloma vezana na aktivacijo sistema sirtuinov, vendar ima pomembno vlogo tudi antioksidantne ter protivnetne lastnosti resveratrola. Poleg pljuč, pa resveratrol kaže še potencial v preprečevanju kožnega ter kolorektalnega raka. (10)
Resveratrol ima tako mnogo mehanizmov preko katerih lahko podaljšuje življensko dobo oz. izboljšuje zdravje. Veliko jih je, kot končni rezultat, vezanih na aktivacijo sirtuinov oz. AMPK, popravljanja DNA škode in regulacijo celičnega delitvenega cikla.
Vse več znanstvenih raziskav potrjuje, da je neravnovesje med vnetnimi in protivnetnimi mehanizmi ključni dejavnik v procesu staranja, imenovanem “vnetno staranje” (inflamm-aging) (12). V tem kontekstu se resveratrol izkaže kot izjemno koristen prehranski dodatek. Ne le da zmanjšuje vnetje s pomočjo aktivacije NRF2 signalne poti, ampak tudi učinkovito nevtralizira oksidativni stres.
Viri:
1. Pasinetti GM, Wang J, Ho L, Zhao W, Dubner L (2015) Roles of resveratrol and other grape-derived polyphenols in Alzheimer’s disease prevention and treatment. Biochem Biophys Acta 1852:1202–1208. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.10.006
2. Rege SD, Kumar S, Wilson DN, Tamura L, Geetha T, Mathews ST, Huggins KW, Broderick TL, Babu JR (2013) Resveratrol protects the brain of obese mice from oxidative damage. Oxid Med Cell Longev 2013:419092. https://doi. org/10.1155/2013/419092
3. Pasinetti GM, Wang J, Ho L, Zhao W, Dubner L (2015) Roles of resveratrol and other grape-derived polyphenols in Alzheimer’s disease prevention and treatment. Biochim Biophys Acta 1852:1202–1208. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.10.006
4. Rafeiy-Torghabeh, M., Ashraf-Ganjouei, A., Moradi, K., Bagheri, S., Mohammadi, M.-R., & Akhondzadeh, S. (2020). Resveratrol adjunct to methylphenidate improves symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. European Child & Adolescent Psychiatry, 30(5), 799–807. doi:10.1007/s00787-020-01562-z
5. Price NL, Gomes AP, Ling AJ, Duarte FV, Martin-Montalvo A, North BJ, Agarwal B, Ye L, Ramadori G, Teodoro JS, Hubbard BP, Varela AT, Davis JG, Varamini B, Hafner A, Moaddel R, Rolo AP, Coppari R, Palmeira CM, de Cabo R, Baur JA, Sinclair David. SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial functionCell Metab.(2012 May 2)
6. Shin-Hae Lee, Ji-Hyeon Lee, Hye-Yeon Lee, Kyung-Jin Min. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging (2019 Januar) doi: 10.5483/BMBRep.2019.52.1.290
7. Bo, S.; Ciccone, G.; Castiglione, A.; Gambino, R.; De Michieli, F.; Villois, P.; Durazzo, M.; Cavallo-Perin, P.; Cassader, M. (2013). Anti-Inflammatory and Antioxidant Effects of Resveratrol in Healthy Smokers A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over Trial. Current Medicinal Chemistry, 20(10), 1323–1331. doi:10.2174/0929867311320100009
8. Mi Hee Kwack,Jin Seon Bang, Weon Ju Lee. Preventative Effects of Antioxidants against PM10 on Serum IgE Concentration, Mast Cell Counts, Inflammatory Cytokines, and Keratinocyte Differentiation Markers in DNCB-Induced Atopic Dermatitis Mouse Model. (2022 Julij) doi: https://doi.org/10.3390/antiox11071334
9. Min A Choi, Jin Kyung Seok, Yong Chool Boo. Resveratrol and resveratryl triacetate attenuate inflammatory responses and reactive oxygen species in human epidermal keratinocytes exposed to particulate matter PM10 (2018 Maj) doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.501
10. Boxu Ren, Marabeth Xin-Yi Kwah, Cuiliu Liu, Zhaowu Ma, Muthu K. Shanmugam, Lingwen Ding, Xiaoqiang Xiang, Paul Chi-Lui Ho, Lingzhi Wang, Pei Shi Ong, Boon Cher Goh. Resveratrol for cancer therapy: Challenges and future perspectives (2021 September) doi: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.05.001
11. Tahereh Farkhondeh, Silvia Llorens Folgado, Ali Mohammad Pourbagher-Shahri, Milad Ashrafizadeh, Saeed Samarghandian. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. (2020 Julij) doi: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110234
12. Candore, G., Caruso, C., and Colonna-Romano, G. (2010) Inflammation, genetic background and longevity. Biogerontology 11, 565–573.
13. Timmers S, Konings E, Bilet L, Houtkooper RH, van de Weijer T, Goossens GH, Hoeks J, van der Krieken S, Ryu D, Kersten S, Moonen-Kornips E, Hesselink MK, Kunz I, Schrauwen-Hinderling VB, Blaak EE, Auwerx J, Schrauwen PCalorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humansCell Metab.(2011 Nov 2)
14 Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, Labinskyy N, Swindell WR, Kamara D, Minor RK, Perez E, Jamieson HA, Zhang Y, Dunn SR, Sharma K, Pleshko N, Woollett LA, Csiszar A, Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari Z, Sinclair DA, de Cabo RResveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life spanCell Metab.(2008 Aug)
15. Rayalam S, Yang JY, Ambati S, Della-Fera MA, Baile CAResveratrol induces apoptosis and inhibits adipogenesis in 3T3-L1 adipocytesPhytother Res.(2008 Oct)
16 Szkudelska K, Nogowski L, Szkudelski TResveratrol, a naturally occurring diphenolic compound, affects lipogenesis, lipolysis and the antilipolytic action of insulin in isolated rat adipocytesJ Steroid Biochem Mol Biol.(2009 Jan)
