Avtor: Sanja Vilfan Švajger
Imunoterapija je v zadnjih letih postala eden izmed ključnih načinov zdravljenja bolnikov z rakom. Posebnega pomena ima vzpon imunoterapije na področju raka pljuč, saj pri določenih podtipih tega raka že dvajset let ni prišlo do napredka v zdravljenju; posledično so imeli ti bolniki do zdaj slabo prognozo.
Zdravljenje z imunoterapijo po dozdajšnjih izsledkih ravno pri pljučnem raku prinaša zelo dobre izide. Z namenom, da bi tudi pri nas sledili novostim po svetu, smo 16. in 17. decembra lansko leto na Bledu organizirali regijsko srečanje na temo imunoterapije pljučnega raka. Kongresa, ki je potekal pod okriljem Sekcije za torakalno onkologijo Slovenskega zdravniškega društva, se je udeležilo osemdeset zdravnikov iz regije; med predavatelji smo gostili tudi dva predavatelja iz Izraela in predavatelja iz Avstrije, je povedala predsednica znanstvenega odbora strokovnega srečanja asist. prof. Mirjana Rajer iz OI Ljubljana. V dveh dneh smo poslušali predavanja in izmenjevali izkušnje o vseh trenutno aktualnih vidikih imunoterapije pljučnega raka.
dr. Maya Gottfried, vodja Onkološkega inštituta Meir Medical Centra v Kfar Sabi v Izraelu. |
Še posebej pričakovano je bilo predavanje dr. Maye Gottfried, vodje Onkološkega inštituta Meir Medical Centra v Kfar Sabi v Izraelu, predavateljice na Medicinski univerzi v Tel Avivu, mednarodno uveljavljene onkologinje, ki se že tri desetletja posveča zdravljenju raka pljuč. Z njo smo se pogovarjali po predavanju z naslovom Kaj prinaša imunoterapija v zdravljenju napredovalega nedrobnoceličnega raka pljuč.
Prof. Gottfried, sodelovali ste v številnih študijah z imunoterapijo. Ali lahko za naše bralce povzamete, za kakšno terapijo gre?
»Imunoterapija pomeni spremembo paradigme v zdravljenju raka pljuč. V nasprotju s kemoterapijo, ki neposredno uničuje/ubija celice, ali tarčno terapijo, ki deluje usmerjeno proti mutacijam EGFR, pri imunoterapiji skušamo vzpostaviti ravnovesje v imunskem sistemu, telesu pomagamo prepoznati tumorske celice kot tujke in ga opremimo za boj z njimi.
In včasih imamo priložnost spremljati čudovit odziv. Do njega pride, ko se imunski sistem pri bolniku z rakom pljuč na novo vzpostavi in začne delovati normalno. In ravno ta vzpostavitev je odločilnega pomena, saj vemo, da se pri oslabljenem imunskem sistemu lahko pojavijo tumorji in vnetja, če je odziv imunskega sistema pretiran, pa pride do nastanka avtoimunskih bolezni. Ko zdaj vidim svoje bolnike v drugi liniji zdravljenja, ki še po letu dni lahko hodijo, in je kakovost njihovega življenja dobra, je to neverjeten uspeh.«
Na predavanju ste orisali tako rekoč čudežno ozdravitev bolnice z rakom pljuč.
»Bolnica, stara 60 let, kadilka, je imela pljučnega raka. Zdravljena je bila s kemoterapijo, a je bolezen napredovala. Ko se bolnik ne odzove na zdravljenje prve linije, je to zelo slaba napoved zanj. Možnosti, da bi se bolnica odzvala na zdravljenje druge linije, je bilo zato zelo majhno, sploh zato, ker se je poslabševalo njeno splošno zdravstveno stanje – bila je že na invalidskem vozičku in dihalni podpori s kisikom. Ob opisanem stanju nista prišli v poštev ne kemoterapija ne tarčno zdravljenje.
Z njo in njenimi bližnjimi sem se pogovarjala o možnostih, ki jih za neozdravljivo bolne ponuja oskrba v hospicu, in celostni paliativni negi. Njen sin pa je takrat na spletu zasledil prve zapise o zdravilu Keytruda (v tistem času je bilo zdravilo Keytruda (pembrolizumab) še novo; mediji so šele začeli pisati o njem) in je izrazil željo, da bi zdravilo predpisali njegovi mami. Odgovorila sem mu, da je mama v tako slabem stanju, da lahko umre že zaradi zdravljenja z zdravilom in ne zaradi bolezni. Odgovoril je, da bo umrla, tudi če ne storimo ničesar. Posvetovala sem se še z dvema drugima zdravnikoma, ki sta oba menila, da bolnici zdravila v njenem stanju ne predpišemo. Takrat v Izraelu nismo imeli diagnostike za določitev označevalcev PD 1, pa tudi časa ni bilo več, da bi to preverila na tujem in čakala na rezultate. Odločila sem se, da damo bolnici zdravilo.
Rak pljuč je še vedno najpogostejši rak; letno zbolita dva milijona bolnikov. Umrljivost pri raku pljuč je danes še vedno zelo visoka; večina pacientov umre v dveh letih po tem, ko so jim odkrili bolezen. Potrebna je zgodnejša prepoznava bolezni, saj je večina bolnikov ob diagnosticiranju raka v napredovali fazi bolezni. |
In zgodil se je čudež. Po enem samem odmerku zdravila je namreč opustila voziček, ko je prišla po treh tednih po drug odmerek, pa se je že sprehajala po oddelku. Ne jaz ne moje medicinsko osebje je takrat nismo prepoznali: nihče namreč še ni videl bolnika, ki bi umiral in se znova postavil na noge. Bila je čudež, popolno presenečenje. Še nikoli nismo videli takšnega odziva. Po vmesnih zapletih, gospa je dobila hud življenje ogrožajoč kolitis, zaradi katerega je več tednov preživela v bolnišnici, smo zdravljenje prekinili in od takrat ni več prejela zdravila. A ne glede na to je nedavni izvid PET – CT pokazal, da je v popolni remisiji. Pljučnega raka zdravim 30 let, a kaj podobnega nisem videla še nikoli.«
Ob zdravljenju nedrobnoceličnega pljučnega raka (in tudi drugih) se lahko pojavi t. i. psevdoprogresija oziroma lažno napredovanje. Za kaj gre?
»Včasih se odziv na imunoterapijo pokaže z zamikom. Potreben je čas, da imunski sistem obnovi svoje delovanje, da postane učinkovit. Imela sem bolnico, ki se je počutila dobro (če bolezen napreduje klinično, se bolniki ne počutijo dobro), simptomi bolezni so izginili, ni imela bolečin, a ta odziv se je pri njej pokazal šele po treh mesecih. Pri našem prvem bolniku, ki smo ga zdravili z zaviralci PD 1, smo opazovali zamik delovanja. Zdravniki so ga poslali domov z diagnozo progresivne bolezni – tumor se je namreč povečal. A ko se je vrnil po dveh mesecih – zdravniki so bili sicer prepričani, da ni bil več med živimi –, je CT-slikanje pokazalo zmanjšanje tumorja z osmih na pet in nato na tri centimetre. So pa takšni primeri redki; pojavljajo se pri 1–2 odstotkih bolnikov.«
Imunoterapija ima številne uspehe, kljub temu pa ostajajo še odprta vprašanja glede dolgotrajne varnosti zdravila …
»Gotovo. Ko se spoprijemamo z nečim novim, se moramo učiti – s pozitivne in z negativne strani. Naučiti se moramo pravilno oceniti odzive v zdravljenju, izbrati primerne paciente, ki bi se lahko odzvali na imunoterapijo, in biti prepričani o kombinaciji zdravljenja. Za nekatere bolnike bo verjetno primernejša kombinacija zdravil; čakamo na izsledke številnih raziskav, predvsem za paciente, ki imajo slabše izražene označevalce.
Trenutno poteka več raziskav, a pembrolizumab je v prvolinijskem zdravljenju edino zdravilo, ki je uspelo premagati nedrobnoceličnega raka pri bolnikih brez mutacij. Smo na prelomu paradigem v zdravljenju raka pljuč; prepričani smo, da smo z imunoterapijo na dobri poti.«
Dr. Gal Markel: Kako prelisičiti tumorski imunski sistem Dr. Gal Markel (Ella Institut za melanom, Medicinski center Sheba, Izrael, Medicinska fakulteta Sackler, Tel Aviv) je mednarodno uveljavljen strokovnjak s področja onkologije, imunoterapije in translacijske tumorske onkologije. Obnašanje in mehanizme delovanja imunskega sistema ter tumorskih celic v laboratoriju preučuje 15 let. Razložil je, zakaj smo na prelomu zdravljenja v onkologiji in kaj ta pomeni za prihodnost v zdravljenju raka. »Priča smo premiku k novi paradigmi v terapiji onkoloških obolenj – ob radioterapiji, kemoterapiji in tarčnih terapijah imamo tudi imunoterapijo, ki je četrti steber v zdravljenju raka. Gre za novo polje z novimi pravili in načini, kako definiramo in prepoznamo odgovor imunskega sistema, neželene učinke … gre za veliko samostojno področje znotraj onkologije. Ključnega pomena je izvrstno poznavanje delovanja imunskega sistema pa tudi poznavanje delovanja tumorjev. Zanima nas, kako tumorji prelisičijo človekov imunski sistem, kaj povzroči mutacijo ali katera sprememba jo povzroči, kako se ravnati, ko se pojavi. Stojimo pred ‘velikim’ vprašanjem – kaj bo naslednje, kako naprej. Menim, da je treba natančno okarakterizirati nove mehanizme, na primer zaviralce nadzornih točk, njihovo rekrutacijo v tumorju in reprogramiranje imunskega sistema v novih načinih zdravljenja.«
Lepota imunoterapije je v izjemno dolgem preživetju
Prof. Tanja Čufer, Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik V zdravljenju raka pljuč kemoterapija počasi, a zanesljivo postaja del preteklosti, vse bolj pa se uveljavljajo tarčna zdravila in zdravljenje z imunoterapijo. Imunoterapija je del precizne medicine, ki je nadgradnja bolniku prilagojenega zdravljenja. Imunoterapija bo v naslednjih letih gotovo izboljšala preživetje pri bolnikih z rakom pljuč. Obstoječa zdravila (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) smo testirali v prvolinijskem in drugolinijskem zdravljenju, pri čemer so podaljšala preživetje in izboljša kakovost življenja bolnikov. Glavni izziv v imunoterapiji je najti označevalce, ki bodo precizneje odredili, pri katerih bolnikih terapija deluje. S trenutnimi namreč ‘zgubimo’ 15 odstotkov pacientov, ki imajo negativno ekspresijo PD 1, vemo pa, da je tak odstotek med negativnimi odgovori na zdravljenje z imunoterapijo. Lepota imunoterapije je v izjemno dolgem preživetju. Smo zelo optimistični in menimo, da bi bili nekateri pacienti lahko za vedno ozdravljeni.
Asist. prof. Mirjana Rajer Potreba po novih bioloških označevalcih Iskanje primernega biološkega označevalca, ki bi napovedal učinkovitost imunoterapije, je zelo vroča tema. Označevalec, ki ga je trenutno treba določati pri enem izmed imunoterapevtskih zdravil, PD-L 1, je namreč premalo zanesljiv. Odgovor na zdravljenje lahko dosežemo tudi pri ljudeh, katerih tumorji tega označevalca nimajo izraženega, poleg tega pa trenutno obstaja veliko metod določanja in bo v prihodnje poenotenje teh metod nujno potrebno. Pravilna ocena odgovora na zdravljenje z imunoterapijo Sama sem se osredinila na ocenjevanje odgovorov na imunoterapijo. Pri klasični kemoterapiji in tarčnih zdravilih smo odgovore ocenjevali z merjenjem velikosti tumorjev, medtem ko moramo pri imunoterapiji upoštevati, da se lahko tumor prehodno navidezno poveča, kar bi imeli po klasičnih merilih za neuspeh zdravljenja. Do zmanjšanja tumorja lahko pride šele tedne in celo mesece po začetku zdravljenja, kar se razlikuje od dozdajšnjih odgovorov na kemoterapijo in tarčna zdravila, pri čemer zmanjšanje tumorja – odgovor na zdravljenje – vidimo zelo kmalu po začetku. Dobre izkušnje, a za zdaj omejeno financiranje zdravila Dozdajšnje izkušnje kolegov so zelo pozitivne; bolniki zdravila dobro prenašajo, hujših stranskih učinkov nima, odzivi na zdravljenje pa so zelo dobri in pri nekaterih bolnikih dolgotrajni. Trenutno je tako zdravljenje v Sloveniji zelo omejeno, saj ga zavarovalnica še ne financira, na voljo pa je le nekaj pacientom, ki so vključeni v donacijski program. Srečanje na Bledu in njemu podobna so kamenček v mozaiku znanja, ki pripomore k temu, da so bolniki zdravljeni po najnovejših dognanjih in za vsakega posebej na njemu prilagojen in najboljši način. |
Foto: Ljubiša Đukanović
Bigstock (zgornja)