Črevesna mikrobiota in sladkorna bolezen tipa 1

Izraz sladkorna bolezen se nanaša na raznoliko skupino presnovnih motenj, za katere je značilna kronična hiperglikemija.

Prekomerna količina hrane, kemikalij in mikrobnih antigenov lahko pomakne imunski sistem proti nenehno vnetnemu stanju, ki lahko sproži sladkorno bolezen tip 1. Foto: Bigstock

Sladkorna bolezen tipa 1 (SBT1) je kronična avtoimunska bolezen, ki nastopi predvsem zaradi postopnega uničenja beta celic v trebušni slinavki in posledično nezadostnega izločanja inzulina. CD8+ celice T napadejo beta celice, ko prepoznajo avtoantigene, kot so dekarboksilaza glutaminske kisline (GAD), tirozin fosfatazi podoben protein (IA2), IGRP in proinzulin.

Asimptomatska faza bolezni, v kateri lahko zaznamo različna protitelesa proti naštetim avtoantigenom, nam omogoča, da verjetnost za razvoj bolezni opredelimo že mesece ali leta pred kliničnim nastopom bolezni. To ima velik pomen, saj je do pojava simptomov običajno uničenih že 70–80 % vseh beta celic, zaradi česar je za učinkovito preventivo pomembno ukrepati čim bolj zgodaj v razvoju bolezni. Pri približno 70 % otrok s potrjeno prisotnostjo protiteles, ki so običajno nosilci HLA haplotipov HLA DR4-DQ8 in HLA DR3-DQ2, pride do razvoja SBT1 v naslednjih 10 letih. V zadnjih petdesetih letih je zelo narasla incidenca SBT1, ki je zdaj druga najpogostejša avtoimunska bolezen pri otrocih. Raziskave so pokazale, da so pri razvoju sladkorne bolezni lahko pomembni tako genetski kot okoljski dejavniki ter zaradi sodobnega sloga življenja spremenjena prehrana. Ta lahko vpliva na epigenetsko regulacijo genoma in tudi na sestavo črevesne mikrobiote, ki lahko imata vlogo v patogenezi razvoja sladkorne bolezni tipa 1.

Pomen črevesne mikrobiote za naše zdravje

SBT1 je torej multifaktorska bolezen, kjer okoljski dejavniki sami ali v kombinaciji pri posameznikih z genetsko predispozicijo sprožijo avtoimunski proces v trebušni slinavki, kar vodi do uničenja beta celic trebušne slinavke. Ideja, da črevesna mikrobiota morda sodeluje pri razvoju avtoimunskih bolezni, kot je SBT1, se je pojavila že v osemdesetih letih. Da bi preverili to hipotezo, so gojili gensko spremenjene glodavce v pogojih SPF (angl. specific pathogen-free), jih kolonizirali z različnimi mikrobnimi skupnostmi, tretirali s probiotiki, prebiotiki in antibiotiki, hranili s specifičnimi dietami in vplivali na njihovo črevesno mikrobioto z mikrobioto iz drugih živali. Pri interpretaciji rezultatov moramo sicer upoštevati, da SBT1 pri miših ni identična SBT1 pri ljudeh, vendar so tudi nedavne študije pokazale, da so spremembe v sestavi črevesne mikrobiote prisotne pri otrocih s SBT1. Črevesna mikrobiota je definirana kot okolje, kjer v prebavnem traktu prebivajo komenzalni mikroorganizmi (bakterije, glive, virusi in praživali), ki interagirajo z gostiteljevim metabolizmom, imunostjo in drugimi življenjsko pomembnimi fiziološkimi funkcijami. V človeškem prebavnem traktu je desetkrat več bakterij kot pa gostiteljevih celic, ki imajo skupaj stokrat več genov kot pa gostiteljeve celice.

Črevesna mikrobiota predstavlja kompleksno simbiontsko združbo, ki vpliva na naše zdravje in razvoj, vključno z učenjem in vzdrževanjem imunskega sistema. Po rojstvu v skoraj sterilnih razmerah otroci naletijo na številne mikrobe in okoljske antigene pred svojim tretjim letom, ko črevesna mikrobiota doseže sestavo, značilno za odrasle, in relativno stabilnost. Na njeno sestavo vplivajo predvsem oblika poroda, prehrana, uporaba antibiotikov, izpostavitev mikrobom in raven higiene neposrednega okolja. Črevesna mikrobiota je zadolžena za mnoge fiziološke procese, ki so povezani z ohranjanjem normalne sistemske in črevesne imunosti in presnovne homeostaze. Med drugim črevesni mikroorganizmi ščitijo črevesni epitelij, sodelujejo pri njegovi obnovi, preprečitvi prevelike namnožitve določenih sevov mikroorganizmov ali premočne kompeticije in predvsem pri fermentaciji ogljikovih hidratov. V eksperimentalnih pogojih so začetek SBT1 spremljale nepravilnosti v črevesni pregradi: povečana prepustnost in zmanjšana produkcija mukusa, ki predstavlja še eno pomembno pregrado za nadzor nad vrstami komenzalnih bakterij, ki se nahajajo v epiteliju. Razvoj SBT1 je torej povezan s številom, raznolikostjo, stabilnostjo in kohezivnostjo črevesne flore.

Vpliv črevesne mikrobiote na razvoj sladkorne bolezni tipa 1

Mikrookolje in še posebej interakcije z endokrinimi, živčnimi, imunskimi in endotelijskimi celicami uravnavajo delovanje in zrelost beta celic. Žlezna izvodila trebušne slinavke so fiziološko blizu beta celic in njihova primarna funkcija je dostava encimov, ki jih sintetizira eksokrini del trebušne slinavke, v dvanajstnik, zato lahko črevesje vpliva na beta celice, saj jih poleg žleznih izvodil trebušne slinavke povezujejo tudi limfni kanali. Glede na literaturo, ki je na voljo, bi lahko povezali povečano incidenco SBT1, ki smo ji priča zadnjih 50 let z dvema primarnima mehanizmoma, povezanima s črevesno mikrobioto, ki ju vključuje model »The perfect storm«. Prva ideja pravi, da lahko okvarjen razvoj in/ali spremembe zdrave mikrobiote pri posameznikih z genetsko predispozicijo za razvoj SBT1 privedeta do nenormalne imunoregulacije, ki omogoča avtoimunsko uničenje beta celic. To se sklada z izsledki, da je zorenje imunskega sistema, ki je potrebno za ločevanje med lastnim in tujim, v glavnem izvedeno v prvih letih življenja z razvojem in učenjem imunskega sistema s strani mikrobiote, ki kolonizira prebavni trakt in živi simbiontsko z gostiteljem.

Drug mehanizem, ki deluje samostojno ali skupaj s prvim, pa je povečanje prepustnosti črevesne epitelne pregrade (opaženo tako pri ljudeh kot živalskih modelih), ki je posledica spremenjene mikrobiote ali pa je ključni dejavnik spremenjene mikrobiote ali disbioze. Patogeni, mikrobni produkti in iz hrane izhajajoči antigeni izkoristijo prekomerno prepustno črevesje za srečanje z lokalno prisotnimi imunskimi celicami. Recimo po Gramu negativne bakterije proizvajajo lipopolisaharide (LPS), endotoksine, ki lahko na monocitih inducirajo imunski odziv preko tollu podobnega receptorja 4 (TLR-4). Glede na to, da je črevesje povezano s trebušno slinavko preko pankreasnih bezgavk (PLN) in mezenteričnih bezgavk (MLN), lahko bakterijski produkti in produkti hrane hiperaktivirajo avtoreaktivne celice B in T v črevesju ali v s črevesjem povezanih MLN. Poleg tega je bilo dokazano, da lahko mikrobni produkti iz črevesja dosežejo PLN in lokalno modificirajo predstavljanje pankreasnih lastnih antigenov.

Prekomerna količina hrane, kemikalij in mikrobnih antigenov lahko pomakne imunski sistem proti nenehno vnetnemu stanju, ki lahko sproži SBT1. Pri na novo diagnosticiranih otrocih so zaznali avtoprotitelesa proti GAD, pankreasnemu beta celičnemu avtoantigenu, ki ga prav tako proizvajajo številne vrste bakterij. Recimo posamezniki s SBT1 imajo protitelesa proti proteinu toplotnega stresa iz Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis Hsp65, ki ima visoko stopnjo homologije s humanim GAD65, zato bi bila lahko potencialno navzkrižna reaktivnost med Hsp65 in GAD65 mehanizem sprožitve SBT1. Odkrili so tudi homologijo med antigenom Langerhansovih otočkov IGRP in številnimi iz črevesja ali ust izhajajočimi mikrobnimi peptidi. Molekularna mimikrija med presežkom mikrobnih antigenov in avtoantigeni Langerhansovih otočkov bi torej lahko bila mehanizem, preko katerega črevesna disbioza vodi do razvoja SBT1.

Vpliv prehrane na črevesno mikrobioto

Prehrana je eden glavnih dejavnikov, ki odločajo o sestavi črevesne mikrobiote. Bakterijske združbe, ki naseljujejo različne dele prebavnega trakta, so povezane s stikom gostitelja z določenimi metaboliti, ki izhajajo iz fermentacije zaužite hrane. Veliko študij je pokazalo, da bi bil lahko razvoj SBT1 povezan z različno prehrano v različnih obdobjih življenja, recimo materin vnos maščobnih kislih in njena prehrana med dojenjem bi lahko vplivala na razvoj SBT1 pri otroku. K zaščiti pred SBT1 naj bi pripomogla predvsem prehrana, ki zagotavlja velike količine z bakterijsko fermentacijo nastalega acetata in butirata. Bakterije, ki proizvajajo butirat, bi bile lahko v zdravem črevesju odgovorne za zadostno sintezo mucina in s tem ohranjanje integritete črevesja.

Še posebej prehrana z visoko vsebnostjo prehranskih vlaknin ali pa specializirana prehrana z aciliranim škrobom povzročita povečano stopnjo mikrobne proizvodnje kratkoverižnih maščobnih kislin (SCFA) in na ta način pripomoreta k učinkovitemu nadzoru nad okužbami prebavil in diarejo, saj spodbujata komenzalne bakterije, ki proizvajajo acetat. Rezultati več raziskav vodijo do zaključka, da SCFA, ki nastanejo s fermentacijo neprebavljivih ogljikovih hidratov, kot so prehranske vlaknine in odporen škrob, ugodno vplivajo na zdravje, saj zmanjšajo vnetje mukoze v prebavnem traktu, ojačajo obrambno epitelno pregrado, ki preprečuje okužbe s patogeni, ter preprečujejo odpornost na inzulin. Glede na rezultate študij sta spremenjena mikrobiota in pomanjkanje SCFA med glavnimi vzročnimi dejavniki, ki sprožijo razvoj SBT1. S prehrano z veliko odpornega škroba ter z malo maščobami in glutena bi lahko dosegli povečanje bakterijskih združb, ki proizvajajo butirat. Prehrana, bogata z omega-3-polinenasičenimi maščobnimi kislinami pa inducira zmanjšanje števila Faecalibacterium, kar je pogosto povezano z večjo prisotnostjo vrst debla Bacteroidetes in bakterij, ki proizvajajo butirat, ter tudi z večjo produkcijo protivnetnih spojin.

Zdi se, da dolgotrajno ali ponavljajoče se odstopanje od optimalne mikrobne homeostaze (disbioza) morda vodi do izgube sposobnosti ločevanja med lastnim in tujim ter do sistemskega širjenja vnetnih signalov in efektorskih celic. Kaže, da je za črevesno mikrobioto, ki pomaga ohranjati zdravje, značilna določena količina mikroorganizmov, sestava, ki je odporna na začasne motnje, kot so jemanje antibiotikov ali gastrointestinalne okužbe, in zagotavlja gostitelju in preostalim komenzalnim mikrobom metabolite, ki jih sicer sami niso sposobni pridobiti, na primer določene vitamine, razgrajene kompleksne polisaharide, butirat in metabolite za sintezo mucina.

Probiotiki, prebiotiki in sinbiotiki za preventivo sladkorne bolezni tipa 1

Teoretično bi lahko poleg upoštevanja splošnih nasvetov za ohranjanje zdravja, kot sta upoštevanje priporočil zdrave prehrane in zagotavljanje pravilnega vnosa vseh potrebnih vitaminov, preprečili razvoj SBT1 tudi z odpravo disbioze in s tem povezanimi pozitivni učinki. V ta namen se raziskuje uporaba različnih probiotikov in prebiotikov ter celo njihovih kombinacij oziroma sinbiotikov. Probiotiki so definirani kot živi mikroorganizmi, ki lahko v primernih odmerkih izboljšajo zdravje ljudi. Njihova uporaba postaja vse pomembnejša in številne raziskave osvetljujejo njihovo vlogo pri imunoloških, prebavnih in respiratornih procesih. Večinoma se kot probiotiki uporabljajo vrste rodov Lactobacillus in Bifidobacterium, v manjši meri pa tudi nekatere druge. Zauživanje različnih probiotikov pri NOD miših izboljša diferenciacijo tolerogenih dendritičnih celic in zavre diferenciacijo ter ekspanzijo celic Th1 in Th17 v črevesni mukozi in v pankreasnih bezgavkah. Poleg tega vpliva tudi na spremenjeno sestavo črevesne mikrobiote s povečanjem števila vrst debla Bacteroidetes, ki zagotavljajo zaščito pred vnetjem in avtoimunostjo.

Ena od mednarodnih kohortnih študij TEDDY je preiskovala povezavo med prejemanjem probiotikov (različne kombinacije vrst rodov Lactobacillus in Bifidobacterium) v prvem letu življenja in avtoimunostjo otočkov pri otrocih s povečanim genetskim tveganjem za razvoj SBT1. V primerjavi z otroki, ki so prvič prejeli probiotik po 27 dneh ali pa ga sploh niso prejeli, so tisti, ki so ga prejeli pri starosti 27 dni ali še prej, imeli za 60 % znižano tveganje za razvoj SBT1, vendar zgolj otroci z genotipom DR3/4. Rezultate lahko morda pojasni zmožnost probiotikov, da modificirajo črevesno mikrobioto zgolj pred predstavitvijo trdne hrane, ki ima dominanten vpliv na sestavo črevesne mikrobiote.

Na črevesno mikrobioto pa lahko vplivamo tudi s skupino hranil, ki jih bakterije v črevesju razgrajujejo in jih imenujemo prebiotiki. V glavnem se v ta namen uporabljajo fruktani in galaktani, ki obogatijo črevesno mikrobioto z Lactobacillus spp. ali/in Bifidobacterium spp. Dolgoverižni fruktani inulinskega tipa vplivajo na razmerje celic Treg/Th17 v prid prvih in spodbujajo produkcijo modulatornih citokinov. Poleg tega izboljšajo črevesno imunsko homeostazo in integriteto črevesne pregrade s selektivno regulacijo proteinov tesnih stikov in antimikrobnega peptida β-defenzina-1. Pri miših, hranjenih z dolgoverižnimi ITF, so tudi zaznali povečano produkcijo SCFA ter bolj raznoliko in uravnoteženo črevesno mikrobioto. Probiotiki in prebiotiki torej lahko ločeno pripomorejo k metabolizmu glukoze, da pa se njihova terapevtska učinkovitost še poveča, jih lahko uporabimo skupaj, kot sinbiotike, na primer kombinacija probiotika Bifidobacterium animalis ssp. lactis 420 in prebiotika polidekstroza.

Članek je nastal na osnovi diplomske naloge dipl. bioteh. Katarine Valentinčič z naslovom Okoljski dejavniki razvoja sladkorne bolezni tipa 1 pod mentorstvom doc. dr. Klemna Dovča in prof. dr. Polone Jamnik.

Viri:

Al Theyab A., Almutairi T., Al-Suwaidi A. M., Bendriss G., McVeigh C., Chaari A. 2020. Epigenetic effects of gut metabolites: exploring the path of dietary prevention of type 1 diabetes. Frontiers in Nutrition, 7, 563605, doi: 10.3389/fnut.2020.563605: 22 str.

Bull M. J., Plummer N. T. 2014. Part 1: The human gut microbiome in health and disease. Integrative Medicine, 13, 6: 17–22.

Chen K., Chen H., Faas M. M., de Haan B. J., Li J., Xiao P., Zhang H., Diana J., de Vos P., Sun J. 2017. Specific inulin-type fructan fibers protect against autoimmune diabetes by modulating gut immunity, barrier function, and microbiota homeostasis. Molecular Nutrition & Food Research, 61, 8: 1601006, doi: 10.1002/mnfr.201601006: 11 str.

Dolpady J., Sorini C., Di Pietro C., Cosorich I., Ferrarese R., Saita D., Clementi M., Canducci F., Falcone M. 2016. Oral probiotic VSL#3 prevents autoimmune diabetes by modulating microbiota and promoting indoleamine 2,3-dioxygenase-enriched tolerogenic intestinal Environment. Journal of Diabetes Research, 2016, doi: 10.1155/2016/7569431: 12 str.

Dune J. L., Triplett E. W., Gevers D., Xavier R., Insel R., Danska J., Atkinson M. A. 2014. The intestinal microbiome in type 1 diabetes. Clinical and Experimental Immunology, 177: 30–37.

Esposito S., Toni G., Tascini G., Santi E., Berioli M. G., Principi N. 2019. Environmental factors associated with type 1 diabetes. Frontiers in Endocrinology, 10, 592, doi: 10.3389/fendo.2019.00592: 12 str.

Fallani M., Amarri S., Uusijarvi A., Adam R., Khanna S., Aguilera M., Gil A., Vieites J. M., Norin E., Young D., Scott J. A., Doré J., Edwards C. A., the INFABIO team. 2011. Determinants of the human infant intestinal microbiota after the introduction of first complementary foods in infant samples from five European centres. Microbiology, 157, 5: 1385–1392.

Gibson G. R., Hutkins R., Sanders M. E., Prescott S. L., Reimer R. A., Salminen S. J., Scott K., Stanton C., Swanson K. S., Cani P. D., Verbeke K., Reid G. 2017. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 14, 8: 491–502.

Jayasimhan A., Mariño E. 2019. Dietary SCFAs, IL-22, and GFAP: The three musketeers in the gut–neuro–immune network in type 1 diabetes. Frontiers in Immunology, 10, 2429, doi: 10.3389/fimmu.2019.02429: 8 str.

Probiotics in food: health and nutritional properties and guidelines for evaluation. 2006. FAO food and nutrition paper, 85. Rome, Food and Agriculture Organization of the United Nations: World Health Organization: 50 str.

PUSTITE KOMENTAR

Prosimo vpišite svoj komentar!
Prosimo vpišite svoje ime tukaj