Nova možnost zdravljenja za bolnike z napredovalim Ne-Hodkinovim limfomom

Avtor: Sanja Vilfan Švajger

Maligni limfomi so heterogena skupina novotvorb, ki nastanejo zaradi nenadzorovanega razraščanja celic limfatičnega tkiva. So klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste B, T ali naravnih celic ubijalk (NK). 

Glede na izvor maligne celice, histološko sliko, klinično sliko, potek in prognozo delimo maligne limfome na Hodgkinove (HL) in Ne-Hodgkinove limfome (NHL).

Poleg najosnovnejše delitve limfomov na Hodgkinove limfome in Ne-Hodgkinove limfome trenutno veljavna klasifikacija Svetovne zdravstvene organizacije Ne-Hodgkinove limfome (2016) naprej razdeli na B-celične in T-/NK-celične, obe skupini pa še naprej na nezrele in zrele (periferne) podtipe – zrelih B-celičnih limfomov je prek 40 različnih podtipov, zrelih T-/NK-celičnih pa prek 25. Hodgkinovi limfomi obsegajo štiri podtipe klasičnega Hodgkinovega limfoma in tip nodularne limfocitne predominance. Ločena je še skupina posttransplantacijskih limfoproliferativnih obolenj; kljub vsemu napredku v diagnostiki še vedno ostaja skupina neklasificiranih (neopredeljenih) limfomov, je na začetku osnove o Ne-Hodgkinovem limfomu razložila prof. dr. Barbara Jezeršek Novakovič z Onkološkega inštituta v Ljubljani.

Ne-Hodgkinove limfome zaradi zelo različnega poteka bolezni klinično razdelimo v dve skupini – t. i. indolentne limfome in agresivne limfome. Pristop k zdravljenju je pri teh skupinah limfomov popolnoma različen.

Kako poteka odkrivanje Ne-Hodgkinovega limfoma?

»Sum na maligni limfom lahko pri bolniku postavimo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo povečanih bezgavk ali drugih tkiv (npr. povečanega mandlja, tumorja v trebuhu, spremembe v vranici …). Za dokončno potrditev diagnoze in opredelitev tipa limfoma (po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije) pa je nujna histopatološka preiskava v celoti odstranjene bezgavke oz. reprezentativnega vzorca obolelega organa, ki jo mora opraviti izkušen hematopatolog. Presejalnih preiskav na področju malignih limfomov z izjemo že omenjene diagnostične aspiracijske biopsije s tanko iglo ni.

Potem ko pri bolniku potrdimo in opredelimo limfom oz. že hkrati s tem, moram ugotoviti tudi, kako razširjena je bolezen. Razširjenost bolezni opišemo s pomočjo stadija bolezni.

Poleg natančne anamneze (podatki o prejšnjih boleznih in zdajšnjih težavah) in kliničnega pregleda (celotnega bolnika, vendar s poudarkom na tipnih obodnih bezgavkah, stanju prsnih organov ter na velikosti vranice in jeter oz. morebitnih drugih tipnih tumorjih v trebuhu) so potrebne naslednje preiskave: krvne preiskave, slikovne preiskave, izotopne preiskave (vključujejo PET-/CT-preiskavo pri večini agresivnih oblik NHL, sicer pa CT-preiskave), citopatološke in histopatološke preiskave, molekularno-biološke preiskave, pregled pri otologu, pri nekaterih bolnikih tudi endoskopske preiskave (glede na lokalizacijo limfoma).« 

Nekatere vrste NHL so lahko ozdravljive ne glede na njihovo razširjenost, v čemer se NHL pomembno razlikuje od drugih vrst rakov, pri katerih metastazirana faza pomeni za bolnika slabšo prognozo, gotovo pa neozdravljivost maligne bolezni. V čem se torej NHL razlikuje od drugih rakov? Kako je z ozdravljivostjo pri NHL? Zakaj je pomembno vedeti, kateri tip NHL ima bolnik?

»Težko bi rekla, v čem se NHL razlikuje od drugih vrst rakov – ker je vsaka vrsta raka pravzaprav entiteta zase s povsem specifičnimi karakteristikami, ki jih je med seboj nemogoče primerjati. Med solidnimi tumorji so npr. ozdravljivi v zelo visokem odstotku germinalni tumorji, seveda v odvisnosti od razširjenosti bolezni. Isto velja za limfome – načelno so agresivne oblike limfoma ozdravljive, s tem da je verjetnost ozdravitve tem večja, čim manj je bolezen razširjena. Indolentni limfomi so ozdravljivi samo, dokler je bolezen omejena (stadija I in II), razširjeni indolentni limfomi pa so s konvencionalnim zdravljenjem neozdravljivi. Morate pa se zavedati, da so moje navedbe zdaj zelo posplošene – vsakega bolnika je treba obravnavati individualno – glede na histološki tip limfoma, razširjenost (stadij) bolezni, napovedne dejavnike, bolnikovo stanje zmogljivosti, spremljajoče bolezni.«

Tudi sami ste večkrat poudarili, da gre pri Ne-Hodkinovih limfomih za izrazito multidisciplinarni pristop v zdravljenju ter da je za pravilno načrtovanje sistemskega zdravljenja in ustrezno celostno oskrbo bolnika z limfomom pomembno sodelovanje internistov onkologov in hematologov s patologi in z molekularnimi biologi, prav tako pa tudi s strokovnjaki s področja radiologije, radioterapije in kirurgije, zdravstvene nege in farmacije. Kako poteka zdravljenje indolentnega oziroma folikularnega NHL in kako zdravljenje agresivnega NHL? Katere stadije ločimo?

»Ločimo štiri stadije bolezni, ki jih označujemo z rimskimi številkami. Stadij I pomeni najmanj razširjeno bolezen – prizadeto je le eno področje bezgavk ali delno prizadet en nelimfatičen organ. Stadij II pomeni, da sta prizadeti dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone ali pa je delno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone. Stadij III – obolele so bezgavke nad prepono in pod njo; sočasno je lahko delno prizadet en nelimfatični organ ali tkivo ali vranica ali oboje. Stadij IV pa pomeni razširjeno bolezen, ki je v celoti (in ne le delno) prizadela enega ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami.

V ZDA ter zahodni in v srednji Evropi (tudi pri nas) se med agresivnimi oblikami najpogosteje pojavljajo difuzni velikocelični limfom B in njegove različice, med indolentnimi pa prevladuje folikularni limfom.

Večino bolnikov z malignimi limfomi prej ali slej v poteku bolezni zdravimo z obema osnovnima metodama zdravljenja – s sistemsko terapijo (s citostatsko terapijo in/ali z biološko/s tarčno terapijo) in z obsevanjem z ionizirajočimi žarki. Pri vsakem bolniku se o zdravljenju odločamo individualno, kot že navajam zgoraj.

Bolnike z agresivnimi Ne-Hodgkinovimi limfomi na začetku vedno zdravimo s kombinacijo citostatikov z dodatkom biološke terapije ali brez njega. Izbor kombinacije in število krogov (oz. trajanje sistemskega zdravljenja) sta odvisna od histološkega tipa agresivnega limfoma, izražanja antigenov – tarč za biološka zdravila, stadija bolezni in prognostičnih dejavnikov. Po končanem sistemskem zdravljenju lahko sledi obsevanje ob vitalnem ostanku limfoma. Če agresivni limfom ni razširjen (stadij I), po 3 krogih sistemske terapije obsevamo prizadeto regijo, če bolnik prejme 6 krogov terapije, pa obsevamo le ostanek limfoma. Bolnike z višjimi stadiji bolezni (stadiji od I.X do IV) pa zdravimo z več krogi citostatikov (po navadi od 6 do 8) z dodatkom biološke terapije ali brez njega (glede na izražanje antigenov – tarč za biološka zdravila) in obsevamo le predele ostanka bolezni. Bolnike z najagresivnejšimi limfomi zdravimo na enak način kot otroke z akutno levkemijo – v teh primerih traja citostatsko zdravljenje neprekinjeno celo dve leti.

Bolnike z indolentnimi Ne-Hodgkinovimi limfomi stadija I ali II zdravimo z operativno odstranitvijo prizadetih bezgavk in/ali obsevanjem. Pri bolnikih z razširjenimi indolentnimi limfomi (stadij III ali IV) pa se je na osnovi izkušenj iz preteklosti izkazalo, da agresiven pristop k zdravljenju ne vpliva na bolnikovo preživetje oziroma ga lahko celo poslabša. Zato takšnega bolnika le klinično spremljamo in ga ne zdravimo vse do takrat, dokler je bolezen stabilna. Ob napredovanju bolezni, ko ta začne bolniku povzročati težave (nenadna nagla rast bezgavk, pojav splošnih simptomov, pojav anemije ali trombocitopenije, velike tumorske mase v trebuhu, ki povzročajo motnje v odtoku seča ali pasaži blata itn.), začnemo sistemsko zdravljenje. Začnemo lahko z manj agresivnimi citostatiki in šele ob neuspehu preidemo na agresivnejše kombinacije citostatikov z dodatkom biološke terapije (glede na izražanje antigenov – tarč za biološka zdravila) ali brez njega. Tudi pri teh bolnikih prihaja v poštev zdravljenje z obsevanjem – ostanka bolezni ali večjih tumorskih mas.

Posebna oblika zdravljenja bolnikov z limfomi je visokodozna kemoterapija/obsevanje s presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Za takšno zdravljenje, ki predstavlja nadaljevanje konvencionalnega zdravljenja, se odločimo sorazmerno redko, in sicer pri mlajših bolnikih brez spremljajočih bolezni, ki imajo prognostično zelo neugodne oblike limfoma ali pa se je pri njih bolezen ponovila. Bolniku po visokodozni terapiji lahko vračamo njegove lastne krvotvorne matične celice (avtologna presaditev) ali tuje (vendar čim bolj skladne) krvotvorne matične celice (alogenična presaditev).«

Kaj pomenijo termini delna remisija, remisija, relaps oziroma napredovanje bolezni?

»Delna remisija, popolna remisija in napredovanje bolezni so točno definirane kategorije odgovora na zdravljenje – relaps pa pomeni ponovitev bolezni po tem, ko je bila ta že v remisiji.

Na kratko delna remisija pomeni, da so se limfomske spremembe med zdravljenjem zmanjšale, niso pa povsem izginile; popolna remisija pomeni dejansko izginotje vseh limfomskih sprememb (oziroma zadostno zmanjšanje glede na znana merila); napredovanje bolezni pa pomeni povečanje znanih sprememb med zdravljenjem ali pojav nove spremembe, ki je pred zdravljenjem ni bilo. Izraz napredovanje bolezni pa lahko uporabljamo tudi neodvisno od zdravljenja – bolezen lahko napreduje tudi v času, ko bolnika ne zdravimo in ga samo spremljamo.«

Zdravljenje pri bolnikih, ki imajo večkrat ponovljene ali neodzivne agresivne Ne-Hodgkinove limfome, je bilo do pred kratkim omejeno na paliativo oziroma vključitve bolnikov v klinične raziskave. Ali imajo ti bolniki zdaj na voljo novo možnost zdravljenja?

»Te bolnike smo običajno, če je bilo njihovo stanje zmogljivosti dobro, zdravili z različnimi citostatskimi shemami (z biološkimi zdravili ali brez njih), vendar pa so bili uspehi zdravljenj bistveno slabši od uspeha prvega zdravljenja in pogosto kratkega trajanja. Nekateri bolniki dejansko sploh niso bili sposobni za specifično onkološko zdravljenje, ampak le za paliativne ukrepe.

Zdaj pa imajo ti bolniki na voljo novo zdravilo piksantron, ki je v monoterapiji indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z večkrat ponovljenimi ali neodzivnimi agresivnimi B-celičnimi NHL, ko so izčrpane druge možnosti zdravljenja.«

Varnost in učinkovitost novega zdravila je bila potrjena v raziskavi PIX 301, v kateri je imela skupina bolnikov, zdravljenih z omenjenim zdravilom, za 40 % daljše preživetje brez napredovanja bolezni, mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa za 2,7 meseca daljša kot pri bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo. Kaj ti podatki pomenijo v praksi in katere so prednosti zdravljenja?

»Če to prevedem v razumljivejši jezik – pomeni, da je imela populacija bolnikov z večkrat ponovljenimi ali neodzivnimi agresivnimi B-celičnimi NHL, ki je bila zdravljena s piksantronom, povprečno (oz. pravilneje mediano) za 2,7 meseca daljše trajanje remisije kot bolniki, ki so prejemali drugo vrsto zdravljenja. V takšni situaciji je vsak mesec podaljšanja remisije več kot dobrodošel, zdravljenje s piksantronom pa ima tudi sorazmerno malo neželenih učinkov in ga bolniki dobro prenašajo.«

 

Za podporo pri objavi prispevka se zahvaljujemo podjetju Servier Pharma d.o.o., ki v njegovo vsebino ni posegalo.

Foto: Bigstock

PUSTITE KOMENTAR

Prosimo vpišite svoj komentar!
Prosimo vpišite svoje ime tukaj